(+)-(4S,6S)-4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(((1S,2R)-2-phenylcyclohexyl)oxy)-5,6-dihydro-4H-1,2-oxazine-2-oxide | 1335214-42-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: (+)-(4S,6S)-4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(((1S,2R)-2-phenylcyclohexyl)oxy)-5,6-dihydro-4H-1,2-oxazine-2-oxide
• 英文别名: (4S,6S,7S,8R)-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-(methyloxy)phenyl]-3-methyl-6-[(2-phenylcyclohexyl)oxy]-5,6-dihydro-4H-1,2-oxazine 2-oxide；(4S,6S)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-oxido-6-[(1S,2R)-2-phenylcyclohexyl]oxy-5,6-dihydro-4H-oxazin-2-ium
• CAS: 1335214-42-0
• 化学式: C₂₉H₃₇NO₅
• 分子量: 479.616
• InChiKey: CMDOOZPPJDXRAK-JMDODURXSA-N

物化性质

• 沸点：
  617.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  65.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-(4S,6S)-4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(((1S,2R)-2-phenylcyclohexyl)oxy)-5,6-dihydro-4H-1,2-oxazine-2-oxide 在 三甲基溴硅烷 、 氢气 、 sodium cyanoborohydride 、 silver nitrate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 锌 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， -25.0~20.0 ℃ 、2.5 MPa 条件下， 反应 51.5h， 生成 (1S,2R)-(+)-反-2-苯基-1-环己醇
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of PDE IV inhibitors. First asymmetric synthesis of two of GlaxoSmithKline's highly potent Rolipram analogues

  摘要：

  葛兰素史克的两种高效磷酸二酯酶 IV 抑制剂 CMPI 1 和 CMPO 2 已分别通过 8 步和 7 步从硝基乙烷和简单前体完成不对称合成。建议的合成策略包括对映体纯六元环硝基化合物的硅烷化作为关键阶段。 PDE IVB1 抑制的体外研究表明 CMPI 1 和 CMPO 2 对映体的活性存在显着差异。

  DOI：

  10.1039/c3ob41646a
• 作为产物：
  描述：

  异香兰素 在 ammonium acetate 、 四氯化锡 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (+)-(4S,6S)-4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(((1S,2R)-2-phenylcyclohexyl)oxy)-5,6-dihydro-4H-1,2-oxazine-2-oxide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of PDE IV inhibitors. First asymmetric synthesis of two of GlaxoSmithKline's highly potent Rolipram analogues

  摘要：

  葛兰素史克的两种高效磷酸二酯酶 IV 抑制剂 CMPI 1 和 CMPO 2 已分别通过 8 步和 7 步从硝基乙烷和简单前体完成不对称合成。建议的合成策略包括对映体纯六元环硝基化合物的硅烷化作为关键阶段。 PDE IVB1 抑制的体外研究表明 CMPI 1 和 CMPO 2 对映体的活性存在显着差异。

  DOI：

  10.1039/c3ob41646a

文献信息

• The Cyclic Nitronate Route to Pharmaceutical Molecules: Synthesis of GSK’s Potent PDE4 Inhibitor as a Case Study
  作者：Evgeny V. Pospelov、Ivan S. Golovanov、Sema L. Ioffe、Alexey Yu. Sukhorukov

  DOI：10.3390/molecules25163613

  日期：——

  from a catechol-derived nitroalkene. The key intermediate (3-acyloxymethyl-substituted 1,2-oxazine) was prepared in a straightforward manner by tandem acylation/(3,3)-sigmatropic rearrangement of the corresponding 1,2-oxazine-N-oxide. The latter was assembled by a (4 + 2)-cycloaddition between the suitably substituted nitroalkene and vinyl ether. Facile acetal epimerization at the C-6 position in 1,2-oxazine

  葛兰素史克的强效 PDE4 抑制剂的有效不对称合成是从邻苯二酚衍生的硝基烯烃中分八步完成的。关键中间体（3-酰氧基甲基取代的 1,2-恶嗪）通过相应的 1,2-恶嗪-N-氧化物的串联酰化/（3,3）-σ 重排以简单的方式制备。后者通过适当取代的硝基烯烃和乙烯基醚之间的 (4 + 2)-环加成组装而成。在用 NaBH3CN 在 AcOH 中还原的过程中观察到在 1,2-恶嗪环的 C-6 位置上容易缩醛差向异构化。密度泛函理论 (DFT) 计算表明差向异构化可能通过一个不寻常的三环 oxazolo(1,2)oxazinium 阳离子进行，该阳离子通过来自远处酰氧基和 1,2-oxazine 环的氮原子的双嵌合辅助形成。
• Metal-assisted addition of a nitrate anion to bis(oxy)enamines. A general approach to the synthesis of α-nitroxy-oxime derivatives from nitronates
  作者：Yana A. Naumovich、Victoria Emily Buckland、Dmitry A. Sen'ko、Yulia V. Nelyubina、Yulia A. Khoroshutina、Alexey Yu. Sukhorukov、Sema L. Ioffe

  DOI：10.1039/c6ob00388e

  日期：——

  The synthesis of α-nitroxy-substituted oxime derivatives has been achieved by an unprecedented metal-assisted addition of a nitrate anion to bis(oxy)enamines, which are readily available from nitronates or nitroalkanes. The method has a broad scope and provides access to α-nitroxy-oximes and their cyclic ethers including nitroxy-substituted isoxazolines and dihydro-1,2-oxazines, which are of interest

  α-硝基氧基取代的肟衍生物的合成已通过前所未有的金属辅助将硝酸根阴离子添加到双（氧）烯胺中来实现，双（氧）烯胺很容易从硝酸盐或硝基烷烃中获得。该方法具有广泛的应用范围，可提供α-硝基氧肟及其环状醚，包括硝基氧基取代的异恶唑啉和二氢1,2-恶嗪，它们在生物活性分子的合成中作为潜在的NO供体和中间体而受到关注。 。
• Synthesis of PDE IVb Inhibitors. 1. Asymmetric Synthesis and Stereochemical Assignment of (+)- and (−)-7-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]hexahydro-3<i>H</i>-pyrrolizin-3-one
  作者：Alexey Yu. Sukhorukov、Yaroslav D. Boyko、Sema L. Ioffe、Yulia A. Khomutova、Yulia V. Nelyubina、Vladimir A. Tartakovsky

  DOI：10.1021/jo201331h

  日期：2011.10.7

  Asymmetric synthesis of GlaxoSmithKline’s highly potent phosphodiesterase inhibitor 1 has been accomplished in nine steps and 16% overall yield. The original strategy suggested involves as a key step the silylation of enantiopure six-membered cyclic nitronates 4 obtained by a highly stereoselective [4 + 2]-cycloaddition of an appropriate nitroalkene 5 to trans-1-phenyl-2-(vinyloxy)cyclohexane. Functionalization

  葛兰素史克的高效磷酸二酯酶抑制剂1的不对称合成已通过9个步骤完成，总收率达16％。建议的原始策略包括作为关键步骤对映体纯的六元环状nitronates的甲硅烷基化4通过适当的硝基烯烃的高立体选择性[4 + 2] -环获得5至反式-1-苯基-2-（乙烯氧基）环己烷。所得5,6-二氢-4 H -1,2-恶嗪的官能化和随后中间体2中1,2-恶嗪环的立体选择性还原为吡咯烷酮框架提供了手性辅助醇的回收。