4-氯-N-[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]乙基]-苯甲酰胺 | 188591-46-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-氯-N-[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]乙基]-苯甲酰胺
• 英文名称: GSK3787
• 英文别名: 4-Chloro-N-[2-[[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]sulfonyl]ethyl]benzamide；4-chloro-N-[2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]sulfonylethyl]benzamide
• CAS: 188591-46-0
• 化学式: C₁₅H₁₂ClF₃N₂O₃S
• 分子量: 392.786
• InChiKey: JFUIMTGOQCQTPF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  585.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.448±0.06 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  84.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319

制备方法与用途

生物活性

GSK3787是一种选择性的、不可逆PPARδ拮抗剂，其pIC50为6.6，对hPPARα和hPPARγ没有亲和力。

体外研究

在配体结合口袋内，GSK3787不可逆地拮抗人类和小鼠共价修饰Cys249的PPARδ。它完全拮抗激动剂GW501516的活性，pIC50为6.9，最大抑制达94%。在人类骨骼肌细胞中，GSK3787（1 μM）有效拮抗激动剂GW0742刺激的CPT1a和PDK4转录，并有效拮抗CPT1a的基因表达。

GSK3787对大肠癌细胞没有显著的抗增殖活性。在野生型成纤维细胞和角质形成细胞中，GSK3787（1 μM）完全拮抗50 nM GW0742诱导的PPARβ/δ依赖性的AngPTl4基因表达。在皮肤癌细胞A341中，GSK3787（1 μM）拮抗50 nM GW0742诱导的AngPTl4和Adrp mRNAs表达。

在癌细胞系MCF7 (乳腺癌)、Huh7 (肝癌) 和 HepG2 (肝癌) 细胞中，而非H1838或A549细胞 (肺癌)，GSK3787（1 μM）拮抗GW0742诱导的AngPTl4 mRNAs表达。在Huh7和HepG2细胞中，而非H1838细胞，GSK3787（1 μM）拮抗GW0742诱导的Adrp mRNA增加。

浓度范围为0.1到10 μM时，GW0742和GSK3787对这些细胞的增殖都没有任何影响。GSK3787能够调节响应配体活化的PPARβ/δ和PPARγ辅助调节因子肽类的关联，并且其调节PPARγ活性的效果明显低于作为PPARβ/δ拮抗剂的效果。

体内研究

在体内，GSK3787拮抗配体诱导的PPARβ/δ依赖性的基因表达。口服处理小鼠结肠上皮细胞后，对AngPTl4和Adrp mRNA的表达没有影响。当与GW0742联合使用时（10 mg/kg），GSK3787有效抑制了野生型小鼠结肠上皮中由GW0742诱导的AngPTl4和Adrp mRNA表达，并且不影响葡萄糖耐受性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-氯-N-[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]乙基]-苯甲酰胺 、 2-巯基乙醇 以 氘代二甲亚砜 、 aq. phosphate buffer 为溶剂， 生成 2-<5-(trifluoromethyl)pyridin-2-ylsulfanyl>ethanol
  参考文献：
  名称：

  Involvement of covalent interactions in the mode of action of PPARβ/δ antagonists

  摘要：

  利用 MS 和 NMR 实验对几种不同的过氧化物酶体增殖激活受体 β/δ (PPARβ/δ) 化学调节剂的作用模式进行了研究。

  DOI：

  10.1039/c5ra15707b
• 作为产物：
  描述：

  2-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)sulfonyl)ethanaminium chloride 、 4-氯苯甲酰氯 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以4.25 g的产率得到4-氯-N-[2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]乙基]-苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Identification and Characterization of 4-Chloro-N-(2-{[5-trifluoromethyl)-2-pyridyl]sulfonyl}ethyl)benzamide (GSK3787), a Selective and Irreversible Peroxisome Proliferator-Activated Receptor δ (PPARδ) Antagonist

  摘要：

  4-Chloro-N-(2-{[5-trifluoromethyl)-2-pyridyl]sulfonyl}ethyl)benzamide 3 (GSK3787) was identified as a potent and selective ligand for PPAR delta wish good pharmacokinetic properties. A detailed binding study using mass spectral analysis confirmed covalent binding to Cys249 within the PPAR delta binding pocket. Gene expression studies showed that pyridylsulfone 3 antagonized the transcriptional activity of PPAR delta and inhibited basal CPT1a gene transcription. Compound 3 is a PPAR delta antagonist with utility as it tool to elucidate PPAR delta cell biology and pharmacology.

  DOI：

  10.1021/jm900464j

文献信息

• Targeting metabolic adaptive responses to chemotherapy
  申请人：University of Cincinnati

  公开号：US10835519B2

  公开（公告）日：2020-11-17

  Methods for targeting adaptive responses to chemotherapy are described. In various embodiments, a method comprises administering at least one compound that inhibits S6K1, mTORC1 or upstream or downstream pathway components of S6K1 or mTORC1, in association with administration of at least one inhibitor of PPARα, PPARδ, or PGC1α. In various embodiments, the compound that inhibits S6K1, mTORC1, or upstream or downstream pathway components of S6K1 or mTORC1 is rapamycin, everolimus, temsirolimus, or imatinib. The inhibitor of PPARα, PPARδ, or PGC1α can be an antagonist or an inverse agonist selected from GW6471, GSK3787, GSK0660, and ST247.

  本文描述了针对化疗适应性反应的方法。在不同的实施方案中，一种方法包括在施用至少一种 PPARα、PPARδ或 PGC1α 抑制剂的同时，施用至少一种抑制 S6K1、mTORC1 或 S6K1 或 mTORC1 的上游或下游通路成分的化合物。在各种实施方案中，抑制 S6K1、mTORC1 或 S6K1 或 mTORC1 的上游或下游通路成分的化合物是雷帕霉素、依维莫司、替西洛莫司或伊马替尼。PPARα、PPARδ或PGC1α的抑制剂可以是选自GW6471、GSK3787、GSK0660和ST247的拮抗剂或反向激动剂。
• Compounds, Compositions and Methods Related to PPAR Antagonists
  申请人：Brown Milton Lang

  公开号：US20130158063A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  Disclosed are compounds, compositions and methods related PPAR antagonists. Certain compounds are effective at inhibiting PPARs. The compositions can be used to inhibit PPARs, treat cancer and treat metabolic disorders.
• Targeting Metabolic Adaptive Responses to Chemotherapy
  申请人：UNIVERSITY OF CINCINNATI

  公开号：US20130203769A1

  公开（公告）日：2013-08-08

  Methods for targeting adaptive responses to chemotherapy are described. In various embodiments, a method comprises administering at least one compound that inhibits S6K1, mTORC, or upstream or downstream pathway components of S6K1 or mTORC, in association with administration of at least one antagonist of PPARα, PPARδ, or PGC1α. In various embodiments, the compound that inhibits S6K1, mTORC, or upstream or downstream pathway components of S6K1 or mTORC is rapamycin, everolimus, temsirolimus, or imatinib. The antagonist of PPARα, PPARδ, or PGC1α can be GW7647, GW6471, GW501516, GSK3787, or GSK0660.
• [DE] STILBEN-VERBINDUNGEN ALS PPAR BETA/DELTA INHIBITOREN FÜR DIE BEHANDLUNG VON PPAR BETA/DELTA-VERMITTELTEN ERKRANKUNGEN<br/>[EN] STILBENE COMPOUNDS AS PPAR BETA/DELTA INHIBITORS FOR TREATING PPAR BETA/DELTA TRANSMITTED ILLNESSES<br/>[FR] COMPOSÉS DE STILBÈNE EN TANT QU'INHIBITEURS DE PPAR BÊTA/DELTA POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES MÉDIÉES PAR LES PPRAR BÊTA/DELTA
  申请人：UNIV MARBURG PHILIPPS

  公开号：WO2013072390A2

  公开（公告）日：2013-05-23

  Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die als selektive Liganden von nukleären Rezeptoren des PPAR beta/delta-Subtyps wirken und für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken als Inhibitoren des PPAR beta/delta Rezeptors.