米哚妥林 | 120685-11-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 米哚妥林
• 英文名称: N-[(2S,3R,4R,6S)-3-methoxy-2-methyl-16-oxo-29-oxa-1,7,17-triazaoctacyclo[12.12.2.12,6.07,28.08,13.015,19.020,27.021,26]nonacosa-8,10,12,14,19,21,23,25,27-nonaen-4-yl]-N-methylbenzamide
• CAS: 120685-11-2
• 化学式: C₃₅H₃₀N₄O₄
• 分子量: 570.6
• InChiKey: BMGQWWVMWDBQGC-AKZXJVOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  235-260℃
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO (15 mg/ml)、MDC (10 mg/ml)、甲醇 (5 mg/ml)、100% 乙醇 (2.5 mg/ml) 和 DMF (20 mg/ml)。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  77.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  29329990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

米哚妥林（MS）是1977年从海洋链霉菌星形孢菌素培养液中分离出的一种吲哚咔唑生物碱——十字孢碱(staurosporine)经结构改造获得的活性衍生物，中文俗称为4′-N-苯甲酰胺基-十字孢碱。米哚妥林是一种多重酪氨酸激酶受体抑制剂，美国食品药品管理局（FDA）于2016年2月19日授予其与其他化学治疗药联用，治疗新诊断为FLT3基因突变的急性髓系白血病（AML）成年患者突破性治疗药的地位，并给予快速通道审评。米哚妥林于2017年4月28日获得美国FDA批准上市，商品名为Rydapt®。此外，还获批用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）等适应证。

作用机制

米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂。体外生化或细胞试验表明，米哚妥林及其人体内主要活性代谢物CGP62221和CGP52421具有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突变、酪氨酸激酶结构域（TKD）突变、酪氨酸蛋白激酶KIT基因的野生型和D816V突变体、血小板衍生生长因子受体α/β（PDGFＲα/β）、血管内皮生长因子受体-2（VEGFＲ-2）及丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶C（PKC）族成员的活性。米哚妥林显示出抑制FLT3基因受体信号和细胞增殖的能力，诱导白血病细胞表达ITD和TKD突变体的FLT3受体凋亡或过量表达野生型FLT3和血小板衍生生长因子（PDGF）受体细胞。米哚妥林也抑制肥大细胞KIT信号、细胞增殖和组胺释放，并诱导细胞凋亡。

用途

米哚妥林通过抑制蛋白激酶C、激酶插入结构域受体和C-kit具有抗增殖特性。

药效学

米哚妥林的药动学显示出依时性特征，开始服药后的第1周内，血浆药物谷浓度（Cmin）开始上升，约4周后达到峰值。口服给药的最大耐受剂量为300 mg/kg以上。CGP62221和CGP52421是米哚妥林的主要活性代谢物。

体外研究

Midostaurin (pkc412) 是一种广谱的蛋白激酶抑制剂，强烈与常规PKC-α、-β 和 -γ, PDGFRβ, VEGF-R2, VEGF-R1，及CDK 1-cyclin B复合物的ATP结合位点相互作用。在相似的亚微摩尔浓度时，在体外抑制多种人类和动物细胞系的生长。此外，Midostaurin (pkc412) 在体外也有效抑制胶质母细胞瘤增殖，并诱导细胞在G2/M期累积形成巨核，具有广泛的碎片和凋亡小体。同时，它还能够逆转肿瘤细胞中p-糖蛋白介导的多药耐药性。

体内研究

除了直接抑制肿瘤细胞增殖（通过作用于PKCs），米哚妥林还能通过抑制肿瘤血管生成（通过作用于VEGF受体酪氨酸激酶）来抑制肿瘤生长。与细胞毒性剂如Doxorubicin, Cyclophosphamide, Cisplatin 和 Gemcitabine协同作用，产生的抗血管生成作用可能有助于抗转移和广泛的抗肿瘤活性。口服给药最大耐受剂量为300 mg/kg以上。

文献信息

• ANTIBODY MOLECULES TO PD-1 AND USES THEREOF
  申请人：Novartis AG

  公开号：US20200339689A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  Antibody molecules that specifically bind to PD-1 are disclosed. The anti-PD-1 antibody molecules can be used to treat, prevent and/or diagnose cancerous or infectious conditions and disorders.