methyl 2-{(3R)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]quinoline-8-carboxylate | 1404555-77-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: methyl 2-{(3R)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]quinoline-8-carboxylate
• CAS: 1404555-77-6
• 化学式: C₂₃H₂₉N₅O₅
• 分子量: 455.514
• InChiKey: NUGJHAHVYBEDSI-CQSZACIVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.69
• 重原子数：
  33.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  118.55
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-{(3R)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]quinoline-8-carboxylate 在 盐酸 、 水 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-[(2-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-4-oxoimidazo[4,5-c]quinoline-8-carboxylic acid;hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  3 H-咪唑并[4,5 - c ]喹啉-4（5 H）-ones作为有效的和选择性的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂的发现

  摘要：

  近年来，二肽基肽酶IV抑制剂被认为是治疗2型糖尿病的有价值的药物。在这里，我们报告发现一种新型有效的DPP-4抑制剂，其3 H-咪唑并[4,5- c ]喹啉4（5 H）-一个为骨架。使用对接研究对前导化合物2a在7位和8位进行高效优化后，我们发现28种新型DPP-4抑制剂具有对各种DPP-4同源物的优异选择性。化合物28与市售DPP-4抑制剂相比，具有较强的DPP-4抑制活性。我们还发现7位羧基可以与Lys554残基相互作用形成盐桥。另外，将羧基引入7位导致活性增强并且降低了hERG通道抑制和诱导的磷脂中毒的风险。在合成具有7个羧基的化合物时，我们在分子内钯偶联反应中使用大体积酯实现了高效的区域选择性合成。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.07.046
• 作为产物：
  描述：

  在 草酰氯 、 silver carbonate 、 乙醇 、 10% Pd/C 、 palladium diacetate 、 ammonium formate 、 potassium carbonate 、 三苯基膦 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 methyl 2-{(3R)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]quinoline-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  3 H-咪唑并[4,5 - c ]喹啉-4（5 H）-ones作为有效的和选择性的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂的发现

  摘要：

  近年来，二肽基肽酶IV抑制剂被认为是治疗2型糖尿病的有价值的药物。在这里，我们报告发现一种新型有效的DPP-4抑制剂，其3 H-咪唑并[4,5- c ]喹啉4（5 H）-一个为骨架。使用对接研究对前导化合物2a在7位和8位进行高效优化后，我们发现28种新型DPP-4抑制剂具有对各种DPP-4同源物的优异选择性。化合物28与市售DPP-4抑制剂相比，具有较强的DPP-4抑制活性。我们还发现7位羧基可以与Lys554残基相互作用形成盐桥。另外，将羧基引入7位导致活性增强并且降低了hERG通道抑制和诱导的磷脂中毒的风险。在合成具有7个羧基的化合物时，我们在分子内钯偶联反应中使用大体积酯实现了高效的区域选择性合成。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.07.046

文献信息

• Discovery of 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-4(5H)-ones as potent and selective dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibitors: Use of a carboxylate prodrug to improve bioavailability
  作者：Yohei Ikuma、Hitoshi Hochigai、Hidenori Kimura、Noriko Nunami、Tomonori Kobayashi、Katsuya Uchiyama、Takashi Umezome、Yasumitsu Sakurai、Naoyuki Sawada、Jun Tadano、Eiji Sugaru、Michiko Ono、Yuko Hirose、Hiroyuki Nakahira

  DOI：10.1016/j.bmc.2014.12.051

  日期：2015.2

  We have previously reported a novel series of 3H-imidazo[4,5-c]quinolin-4(5H)-ones with potent dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibitory activity. However, these compounds showed poor oral absorption. We attempted in this study esterification of the carboxylic acid moiety to improve the compounds 1–4 plasma concentrations. Our efforts yielded 10h with a 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl methyl ester

  我们以前已经报道了具有有效的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制活性的3 H-咪唑并[4,5 - c ]喹啉-4（5 H）-系列。然而，这些化合物显示不良的口服吸收。我们试图在羧酸部分的本研究酯化以提高化合物1 - 4的血浆浓度。我们的努力用5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基甲基酯作为S9 /血浆可裂解的官能团产生了10小时。化合物10h在口服葡萄糖耐量试验中显示出明显高的口服吸收和体内有效的DPP-4抑制作用，并降低了Zucker肥胖大鼠的葡萄糖水平。酯部分的优化表明，肝脏S9馏分和血清中快速转化为羧基形式对于口服后在血浆中不被检测到的前药很重要。特别地，发现血清中的不稳定性是重要的特征。通过我们的调查，我们能够开发出一种新颖的合成方法，可利用分子内自由基环化反应构建3 H-咪唑并[4,5- c ]喹啉-4（5 H）-ones。