PF-4136309 | 1341224-83-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: PF-4136309
• 英文别名: (S)-N-[2-(3-{trans-4-hydroxy-4-[5-(pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl]cyclohexylamino}pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide
• CAS: 1341224-83-6
• 化学式: C₂₉H₃₁F₃N₆O₃
• 分子量: 568.599
• InChiKey: ZNSVOHSYDRPBGI-LXWOLXCRSA-N

物化性质

• 沸点：
  712.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.31
• 重原子数：
  41.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  120.34
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  7.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性：PF-4136309 是一种高效、选择性且可口服的 CCR2 拮抗剂，能够抑制人、小鼠和大鼠的 CCR2，IC50 值分别为 5.2 nM、17 nM 和 13 nM。

	人类CCR2	小鼠CCR2	大鼠CCR2
IC50值	5.2 nM	13 nM	17 nM

体外研究

PF-4136309 在人类趋化性活性测试中的 IC50 值为 3.9 nM，在全血试验中的 IC50 值为 19 nM。在小鼠和大鼠的趋化性测定中，IC50 值分别为 16 和 2.8 nM。此外，该化合物对 CCR2 介导的信号传导事件（如细胞内钙动员和 ERK 蛋白磷酸化）表现出强大的抑制作用，其 IC50 值分别为 3.3 和 0.5 nM。在 hERG 贴片钳实验中，PF-4136309 对 hERG 钾通道的抑制作用 IC50 值为 20 μM。此外，该化合物不是细胞色素 P450（CYP）抑制剂，在五种主要 CYP 同工酶 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 中的 IC50 值均大于 30 μM。同时，该化合物在浓度不超过 30 μM 的情况下也不是 CYP 激活剂。

体内研究

PF-4136309（每公斤 2 mg）通过静脉注射后两种物种的半衰期均为中等水平（分别为 2.5 和 2.4 小时）。口服给药（剂量为每公斤 10 mg）后，该化合物吸收迅速，在大鼠和狗中的峰浓度时间 Tmax 分别为 1.2 h 和 0.25 h。通过静脉注射与口服给药的半衰期在两种物种中相似。PF-4136309 的生物利用度良好，两物种中的口服生物利用度均为 78%。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  间三氟甲基马尿酸 在 盐酸 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 异丁醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 PF-4136309
  参考文献：
  名称：

  Discovery of INCB8761/PF-4136309, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable CCR2 Antagonist

  摘要：

  We report the discovery of a new (S)-3-aminopyrrolidine series of CCR2 antagonists. Structure-activity relationship studies on this new series led to the identification of 17 (INCB8761/PF-4136309) that exhibited potent CCR2 antagonistic activity, high selectivity, weak hERG activity, and an excellent in vitro and in vivo ADMET profile. INCB8761/PF-4136309 has entered human clinical trials.

  DOI：

  10.1021/ml200199c

文献信息

• ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 913-918
  作者：

  DOI：——

  日期：——