反-4-羧基-5-辛基-3-甲基-丁内酯 | 191282-48-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酯类
• 中文名称: 反-4-羧基-5-辛基-3-甲基-丁内酯
• 英文名称: C75
• 英文别名: (+)-trans-C75；(2R,3S)-4-methylene-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid；trans-4-Methylene-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid；(2R,3S)-4-methylidene-2-octyl-5-oxooxolane-3-carboxylic acid
• CAS: 191282-48-1
• 化学式: C₁₄H₂₂O₄
• 分子量: 254.326
• InChiKey: VCWLZDVWHQVAJU-NEPJUHHUSA-N

物化性质

• 沸点：
  432.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.08±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：18 毫克/毫升

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2932190090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319

制备方法与用途

生物活性

C75 trans (trans-C75, (±)-C75) 是一种 fatty acid synthase (FAS/FASN) 的新型有效的合成抑制剂，在成株试验和球体生长测定中的IC50值分别为35 μM和50 μM。C75 可用作研究代谢紊乱和癌症中脂肪酸合成的工具。

靶点

Target	Value
FASN (clonogenic assay)	35 μM
FASN (spheroid growth assay)	50 μM

体外研究

trans-C75 ((±)-C75) inhibits PC3 cell growht with an IC ₅₀ of 35 μM at 24 h. trans-C75 ((±)-C75)(10-50 μM) also reduces the growth of LNCaP spheroids in a concentration-dependent manner with an IC ₅₀ of 50 μM. trans-C75 ((±)-C75) inhibits FAS activity and has a cytotoxic effect on tumor cell lines, without affecting food consumption. trans-C75 ((±)-C75) inhibits CPT1 and its administration produces anorexia, suggesting that central inhibition of CPT1 is essential for the anorectic effect of C75. The differential activity of C75 enantiomers may lead to the development of potential new specific drugs for cancer and obesity.

体内研究

C75 blocks fasting-induced c-Fos expression in the arcuate nucleus (Arc), lateral hypothalamic area (LHA), and paraventricular nucleus (PVN) 10–24 h after i.p. injection. Intraperitoneal administration of C75 at 30 mg/kg body weight inhibits food intake of mice by ≥95% within 2 h after i.p. injection. C75-treated DIO mice has a 50% greater weight loss, and a 32.9% increased production of energy because of fatty acid oxidation. C75 treatment of rodent adipocytes and hepatocytes and human breast cancer cells increases fatty acid oxidation and ATP levels by increasing CPT-1 activity, even in the presence of elevated concentrations of malonyl-CoA.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  反-4-羧基-5-辛基-3-甲基-丁内酯 在 sodium tetrahydroborate 、 硼烷二甲硫醚络合物 、 双氧水 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 (4R,5R)-4-(hydroxymethyl)-3-methylene-5-octyldihydrofuran-2(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  （-）-UB006：一种新型的脂肪酸合酶抑制剂和细胞毒性剂，无厌食症副作用。

  摘要：

  C75是一种合成的抗癌药物，可抑制脂肪酸合酶（FAS）并显示出有效的厌食副作用。为了找到不影响食物摄入的新细胞毒性化合物，我们合成了一个新的C75衍生物家族。其中最有希望的抗癌化合物是UB006（（4SR，5SR）-4-（羟甲基）-3-亚甲基-5-辛基二氢呋喃-2（3H）-one）。在UB006外消旋混合物及其两种对映异构体中分别研究了该化合物对细胞毒性，食物摄入和体重的影响。结果表明，两种对映异构体均抑制FAS活性，并在几种肿瘤细胞系（例如卵巢癌细胞系OVCAR-3）中具有有效的细胞毒性作用。（-）-UB006对映异构体对OVCAR-3的细胞毒性作用是外消旋C75的40倍，分别比外消旋混合物及其相反的对映异构体高2倍和38倍。对OVCAR-3细胞系的这种细胞毒性作用涉及降低线粒体呼吸能力和ATP产生，DDIT4 / REDD1上调，mTOR活性抑制和caspase-3激活的机制，从而导致

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.03.012
• 作为产物：
  描述：

  3-(bromomethyl)furan-2(5H)-one 在 chromium dichloride 、 锰 、 Jones reagent 、 二氯二茂锆 、 酞菁钴 、 1,8-bis((S)-4-isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-9H-carbazole 、 Dimethylzinc 、 1,8-双二甲氨基萘 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 为溶剂， 反应 13.5h， 生成 反-4-羧基-5-辛基-3-甲基-丁内酯
  参考文献：
  名称：

  Paraconic酸和1,10-的总合成开环-Guaianolides经由3-巴尔比埃烯丙基化/ Translactonization级联（溴甲基）-2（5 ħ） -呋喃酮

  摘要：

  建立了钯催化的Barbier烯丙基化/转内酯化级联反应，以快速构建倍半萜中的重要基序β，γ-二取代的α-外切-亚甲基-γ-丁内酯。二甲基锌在作为亲核体的π-烯丙基铝的增强和促进路易斯酸介导的反内酯化的两个步骤中都起着重要作用。这个序列显示广泛的底物范围和进一步利用，对于两个paraconic酸的合成方法以及两个1,10-第一保护-自由基的全合成开环-guaianolides。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.0c04165

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC MODULATORS OF LIPID SYNTHESIS AND COMBINATIONS THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS HÉTÉROCYCLIQUES DE LA SYNTHÈSE DES LIPIDES ET COMBINAISONS EN CONTENANT
  申请人：3 V BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2015095767A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  Heterocyclic modulators of lipid synthesis are provided as well as pharmaceutically acceptable salts thereof; pharmaceutical compositions comprising such compounds; and methods of treating conditions characterized by disregulation of a fatty acid synthase pathway by the administration of such compounds and combinations of such compounds and other therapeutic agents.

  提供了杂环调节剂脂质合成以及其药用盐；包括这些化合物的药物组合物；以及通过给予这些化合物和其他治疗剂的组合来治疗脂肪酸合酶途径失调症状的方法。
• The First Kinetic Enzymatic Resolution of Methyl Ester of C75
  作者：Kuheli Chakrabarty、Cristina Forzato、Patrizia Nitti、Giuliana Pitacco、Ennio Valentin

  DOI：10.2174/157017810791112405

  日期：2010.4.1

  Enantioselective hydrolysis of methyl ester of (±)-C75 was successfully accomplished by means of Acylase I from Aspergillus to afford (2R,3S)-(+)-C75 with 96% e.e. The unreacted methyl ester was recovered with 99% e.e. This latter compound was either chemically or enzymatically hydrolyzed to furnish (2S,3R)-( – )-C75 with 99% e.e.

  利用来自曲霉的酰化酶 I 成功完成了 (±)-C75 甲酯的对映选择性水解，得到 (2R,3S)-(+)-C75，e.e. 为 96%。回收未反应的甲酯，e.e. 为 99%。后一种化合物经过化学或酶水解以提供 (2S,3R)-( – )-C75，其 e.e. 为 99%。
• Novel polyhydroxylated compounds as Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitors
  申请人：Fundació Privada Institut d'Investigació Biomédica de Girona - Dr. Josep Trueta

  公开号：EP2019091A1

  公开（公告）日：2009-01-28

  The present invention relates to new polyhydroxylated compounds and, in particular, to its activity as fatty acid synthase (FASN) inhibitors and to their use for the treatment of pathological states for which an inhibitor of this enzyme is indicated. The invention further relate to pharmaceutical compositions containing them and to a process for the preparation of such compounds.

  本发明涉及新的多羟基化合物，特别是其作为脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂的活性，以及它们用于治疗需要该酶抑制剂的病理状态。本发明还涉及含有它们的制药组合物以及制备这种化合物的方法。
• Enzymatic Resolution of α-Methyleneparaconic Acids and Evaluation of their Biological Activity
  作者：Kuheli Chakrabarty、Ivana Defrenza、Nunzio Denora、Sara Drioli、Cristina Forzato、Massimo Franco、Giovanni Lentini、Patrizia Nitti、Giuliana Pitacco

  DOI：10.1002/chir.22419

  日期：2015.12

  enantiomers of three biologically relevant paraconic acids—MB‐3, methylenolactocin, and C75—were obtained with enantioselectivities up to 99% by kinetic enzymatic resolutions. Good enantiomeric excesses were obtained for MB‐3 and methylenolactocin, using α‐chymotrypsin and aminoacylase as enantiocomplementary enzymes, while C75 was resolved with aminoacylase. They all were evaluated for their antiproliferative

  通过动力学酶拆分，获得了三种生物学上相关的对锥酸（MB-3，甲基内酯和C75）的两种对映体，其对映体选择性高达99％。使用α-胰凝乳蛋白酶和氨酰酶作为对映体互补酶，MB-3和甲基内酯都获得了良好的对映体过量，而C75则用氨酰酶进行拆分。对它们的抗增殖，抗菌和抗真菌活性进行了评估，显示出弱的作用，并且在每种情况下对映体之间几乎没有区别。在高浓度（16–64 µg / mL）下，（–）‐ C75可以作为革兰氏阳性菌的抗菌剂。手性27：239–246，2015。©2015 Wiley Periodicals，Inc.
• Novel Polyhydroxylated Compounds as Fatty Acid Synthase (FASN) Inhibitors
  申请人：Colomer Bosch Ramón

  公开号：US20100190856A1

  公开（公告）日：2010-07-29

  The present invention relates to new polyhydroxylated compounds and, in particular, to its activity as fatty acid synthase (FASN) inhibitors and to their use for the treatment of pathological states for which an inhibitor of this enzyme is indicated. The invention further relate to pharmaceutical compositions containing them and to a process for the preparation of such compounds.

  本发明涉及新的多羟基化合物，特别是它们作为脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂的活性以及它们用于治疗需要该酶抑制剂的病理状态。本发明还涉及含有它们的制药组合物以及制备这些化合物的方法。