N-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)pentane-1,5-diamine | 1432502-87-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)pentane-1,5-diamine
• CAS: 1432502-87-8
• 化学式: C₁₉H₂₇N₃O
• 分子量: 313.443
• InChiKey: IJPQIAVLLAAVHE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.66
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  60.17
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)pentane-1,5-diamine 在 2,4,6-三甲基苯甲腈N-氧化物 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 3-{5-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]pentyl}-1-(4-methoxyphenyl)urea 2,3-dihydroxysuccinate
  参考文献：
  名称：

  7-甲氧基他克林-对茴香胺杂合体作为用于阿尔茨海默病治疗的新型双结合位点乙酰胆碱酯酶抑制剂

  摘要：

  阿尔茨海默病 (AD) 是一种使人衰弱的进行性神经退行性疾病，最终导致患者死亡。尽管试图阻断神经退行性过程的新药理学方法仍在出现，但它们都没有在临床实践中得到应用。因此，以乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEI) 和美金刚为代表的姑息治疗仍然是唯一使用的治疗方法。遵循多靶点定向配体 (MTDL) 策略，我们在本文中描述了旨在专门针对胆碱酯酶和淀粉样蛋白级联的新型 7-甲氧基他克林-对茴香胺杂化物的合成、生物学评估和对接研究。事实上，新型衍生物被证明是有效的非特异性胆碱酯酶抑制剂，显示出非竞争性 AChE 抑制模式。

  DOI：

  10.3390/molecules201219836
• 作为产物：
  描述：

  7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9(10H)-one 在 三氯氧磷 、 苯酚 作用下， 生成 N-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)pentane-1,5-diamine
  参考文献：
  名称：

  7-Methoxytacrine-Adamantylamine Heterodimers as Cholinesterase Inhibitors in Alzheimer’s Disease Treatment — Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling Studies

  摘要：

  作为人乙酰胆碱酯酶（hAChE）和人丁酰胆碱酯酶（hBChE）的抑制剂，我们设计、合成并评估了一系列 7-MEOTA- 金刚烷胺硫脲类化合物。这些化合物是根据多靶点定向配体策略制备的，其中著名的 NMDA 拮抗剂金刚烷和 hAChE 抑制剂 7-甲氧基他克林（7-MEOTA）连接了不同长度（n = 2-8 ）的连接体。根据硅学研究，这些抑制剂具有双重结合位点特性，能够同时与 hAChE 的外周阴离子位点（PAS）和催化活性位点（CAS）相互作用。显然，这些结构衍生物对 hBChE 具有很好的抑制活性，从而产生了更具选择性的该酶抑制剂。最有效的胆碱酯酶抑制剂是硫脲类似物 14（对 hAChE 的 IC50 值为 0.47 µM，对 hBChE 的 IC50 值为 0.11 µM）。分子 14 是一个适合进一步评估的新型先导化合物，证明了双结合位点抑制剂的策略可能是开发新型抗抑郁药物的一个有前途的方向。

  DOI：

  10.3390/molecules18022397

文献信息

• Novel tacrine-tryptophan hybrids: Multi-target directed ligands as potential treatment for Alzheimer's disease
  作者：Katarina Chalupova、Jan Korabecny、Manuela Bartolini、Barbara Monti、Doriano Lamba、Rosanna Caliandro、Alessandro Pesaresi、Xavier Brazzolotto、Anne-Julie Gastellier、Florian Nachon、Jaroslav Pejchal、Michaela Jarosova、Vendula Hepnarova、Daniel Jun、Martina Hrabinova、Rafael Dolezal、Jana Zdarova Karasova、Martin Mzik、Zdena Kristofikova、Jan Misik、Lubica Muckova、Petr Jost、Ondrej Soukup、Marketa Benkova、Vladimir Setnicka、Lucie Habartova、Marketa Chvojkova、Lenka Kleteckova、Karel Vales、Eva Mezeiova、Elisa Uliassi、Martin Valis、Eugenie Nepovimova、Maria Laura Bolognesi、Kamil Kuca

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.02.021

  日期：2019.4

  A combination of tacrine and tryptophan led to the development of a new family of heterodimers as multi-target agents with potential to treat Alzheimer's disease. Based on the in vitro biological profile, compound S-K1035 was found to be the most potent inhibitor of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE), demonstrating balanced IC50 values of 6.3 and 9.1 nM, respectively

  他克林和色氨酸的结合导致了新的异二聚体家族的发展，作为具有治疗阿尔茨海默氏病潜力的多靶标药物。根据体外生物学特征，发现化合物S -K1035是人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的最有效抑制剂，其平衡IC 50值分别为6.3和9.1 nM。对于所有他克林-色氨酸异二聚体，对h AChE以及对h BChE的良好抑制作用都被归因于这两个药效基团之间5至8个碳原子的最佳间隔区长度。小号-K1035抑制A也显示出良好的能力β 42自聚集（50μM58.6±5.1％）以及ħ胆碱酯酶诱导的阿β 40聚集（在100μM48.3±6.3％）。Tc AChE与S -K1035的复合物的X射线晶体学分析指出了所应用的杂交策略的实用性，并且由两种K1035对映异构体与h BChE的复合物确定的结构可以解释S -K1035的更高抑制效力。其他体外评估预测了S -K1035的能力跨越血脑屏
• Exploring Structure-Activity Relationship in Tacrine-Squaramide Derivatives as Potent Cholinesterase Inhibitors
  作者：Barbora Svobodova、Eva Mezeiova、Vendula Hepnarova、Martina Hrabinova、Lubica Muckova、Tereza Kobrlova、Daniel Jun、Ondrej Soukup、María Luisa Jimeno、José Marco-Contelles、Jan Korabecny

  DOI：10.3390/biom9080379

  日期：——

  the first drug to be approved for Alzheimer's disease (AD) treatment, acting as a cholinesterase inhibitor. The neuropathological hallmarks of AD are amyloid-rich senile plaques, neurofibrillary tangles, and neuronal degeneration. The portfolio of currently approved drugs for AD includes acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist. Squaric acid is a versatile

  他克林是第一种被批准用于阿尔茨海默氏病（AD）治疗的药物，可作为胆碱酯酶抑制剂。AD的神经病理学特征是富含淀粉样蛋白的老年斑，神经原纤维缠结和神经元变性。目前批准用于AD的药物组合包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。方酸是一种通用的结构支架，能够轻松转化为具有氢键供体和受体基团的带有酰胺的化合物，并可能与互补位点产生多重相互作用。考虑到相对简单的合成方法和方酰胺基序的其他有趣特性（刚性，芳族特征，氢键形成），我们将该支架与不同的基于他克林的衍生物结合在一起。在这项研究中，我们开发了21种新颖的二聚体，将方酸与他克林，6-氯他克林或7-甲氧基他克林混合，代表各种AChEI。使用HepG2细胞系评估了所有新衍生物的抗胆碱酯酶活性，细胞毒性，并进行了筛选，以预测其穿越血脑屏障的能力。在这项贡献中，我们还报告了这些酶活性位点上最有效的AChE和BC
• The concept of hybrid molecules of tacrine and benzyl quinolone carboxylic acid (BQCA) as multifunctional agents for Alzheimer's disease
  作者：V. Hepnarova、J. Korabecny、L. Matouskova、P. Jost、L. Muckova、M. Hrabinova、N. Vykoukalova、M. Kerhartova、T. Kucera、R. Dolezal、E. Nepovimova、K. Spilovska、E. Mezeiova、N.L. Pham、D. Jun、F. Staud、D. Kaping、K. Kuca、O. Soukup

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.083

  日期：2018.4

  designed based on multi-target directed ligands (MTLDs) paradigm, synthesized and evaluated in vitro as inhibitors of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE). Tacrine moiety is represented herein as 7-methoxytacrine, 6-chlorotacrine or unsubstituted tacrine forming three different families of seven members, i.e. 21 compounds in overall. Introducing BQCA, a positive modulator

  基于多靶标定向配体（MTLD）范例设计了新型他克林-苄基喹诺酮羧酸（tacrine-BQCA）杂种，并在体外合成并评估了其作为人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的抑制剂。他克林部分在本文中表示为形成七个成员的三个不同家族（即总共21种化合物）的7-甲氧基他克林，6-氯他克林或未取代的他克林。引入BQCA（一种M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）的正调节剂），通过Fluo-4 NW分析对中国仓鼠卵巢（CHO-M1WT2）细胞系评估了新型化合物对M1 mAChRs的作用。所有新颖的他克林-BQCA杂种均能够阻断hAChE和h BChE在微摩尔至纳摩尔范围内。发现5p的h AChE动力学曲线是混合型的，这与我们的对接实验一致。此外，通过PAMPA测定法评估了选定的配体对HepG2细胞系的潜在肝毒性和通过血脑屏障的推测渗透性。尚未确认BQCA部分对M1 mAChRs
• Tacrine – Benzothiazoles: Novel class of potential multitarget anti-Alzheimeŕs drugs dealing with cholinergic, amyloid and mitochondrial systems
  作者：Eugenie Nepovimova、Lucie Svobodova、Rafael Dolezal、Vendula Hepnarova、Lucie Junova、Daniel Jun、Jan Korabecny、Tomas Kucera、Zuzana Gazova、Katarina Motykova、Jana Kubackova、Zuzana Bednarikova、Jana Janockova、Catarina Jesus、Luisa Cortes、Joao Pina、Danijela Rostohar、Carlos Serpa、Ondrej Soukup、Laura Aitken、Rebecca E. Hughes、Kamil Musilek、Lubica Muckova、Petr Jost、Marketa Chvojkova、Karel Vales、Martin Valis、Zofia Chrienova、Katarina Chalupova、Kamil Kuca

  DOI：10.1016/j.bioorg.2020.104596

  日期：2021.2
• Tacrine–Trolox Hybrids: A Novel Class of Centrally Active, Nonhepatotoxic Multi-Target-Directed Ligands Exerting Anticholinesterase and Antioxidant Activities with Low In Vivo Toxicity
  作者：Eugenie Nepovimova、Jan Korabecny、Rafael Dolezal、Katerina Babkova、Ales Ondrejicek、Daniel Jun、Vendula Sepsova、Anna Horova、Martina Hrabinova、Ondrej Soukup、Neslihan Bukum、Petr Jost、Lubica Muckova、Jiri Kassa、David Malinak、Martin Andrs、Kamil Kuca

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01325

  日期：2015.11.25

  Coupling of two distinct pharmacophores, tacrine and trolox, endowed with different biological properties, afforded 21 hybrid compounds as novel multifunctional candidates against Alzheimer's disease. Several of them showed improved inhibitory properties toward acetylcholinesterase (AChE) in relation to tacrine. These hybrids also scavenged free radicals. Molecular modeling studies in tandem with kinetic analysis exhibited that these hybrids target both catalytic active site as well as peripheral anionic site of AChE. In addition, incorporation of the moiety bearing antioxidant abilities displayed negligible toxicity on human hepatic cells. This striking effect was explained by formation of nontoxic metabolites after 1 h incubation in human liver microsomes system. Finally, tacrine-trolox hybrids exhibited low in vivo toxicity after im administration in rats and potential to penetrate across blood-brain barrier. All of these outstanding in vitro results in combination with promising in vivo outcomes highlighted derivative 7u as the lead structure worthy of further investigation.