benzyl 3-(1-propyn-1-yl)-1-piperazinecarboxylate | 1361224-50-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: benzyl 3-(1-propyn-1-yl)-1-piperazinecarboxylate
• 英文别名: Benzyl 3-(prop-1-yn-1-yl)piperazine-1-carboxylate；benzyl 3-prop-1-ynylpiperazine-1-carboxylate
• CAS: 1361224-50-1
• 化学式: C₁₅H₁₈N₂O₂
• 分子量: 258.32
• InChiKey: IOMTUROKPCNAQC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  402.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.17±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl 3-(1-propyn-1-yl)-1-piperazinecarboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 、 氯化亚砜 、 三甲基甲硅烷 、 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II) 、 二氧化碳 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 sodium t-butanolate 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 22.5h， 生成 benzyl (3S)-4-(5-(methylsulfamoyl)-1,3-thiazol-2-yl)-3-(1-propyn-1-yl)-1-piperazinecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRICYCLIC ALKYNES THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN
  [FR] ALCYNES TRICYCLIQUES QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE GLUCOKINASE

  摘要：

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的式I的三环炔化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

  公开号：

  WO2014035872A1
• 作为产物：
  描述：

  benzyl (2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)(2-oxo-3-pentyn-1-yl)carbamate 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.17h， 生成 benzyl 3-(1-propyn-1-yl)-1-piperazinecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  葡萄糖激酶-葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的小分子干扰物：3. N-芳基磺酰胺基-N'-芳基哌嗪系列的芳基甲醇区域内的结构-活性关系

  摘要：

  我们最近报道了一种通过将小分子与其内源性抑制剂葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）结合来增加胞质葡萄糖激酶（GK）水平的新方法。这些初步研究最终确定了2-（4-（（2 S）-4-（（6-6-氨基-3-吡啶基）磺酰基）-2-（1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）。苯基）-1,1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（1，AMG-3969），一种有效增强糖尿病动物GK转运并降低血糖水平的化合物。在这里，我们报告了我们扩大的SAR研究的结果，这些研究集中于对该系列芳基甲醇基团的修饰。遵循化合物1的X射线共晶结构绑定到hGKRP，我们确定了几种有效的GK-GKRP破坏者，在芳基甲醇区域具有多种功能。其中，亚磺酰亚胺和吡啶基衍生物24和29具有优异的效力以及良好的PK性能。当在db / db小鼠中口服给药时，两种化合物均可显着降低进食的血糖水平（最高58％）。

  DOI：

  10.1021/jm5000497

文献信息

• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• [EN] SULFONYLPIPERAZINE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN FOR THE TREATMENT OF DIABETES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE SULFONYLPIPÉRAZINE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE POUR LE TRAITEMENT DU DIABÈTE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2012027261A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  The present invention relates to compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的化合物I式，或其药用盐，此外，本发明涉及使用这些化合物或其药用盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药用盐的药物组合物。
• Small Molecule Disruptors of the Glucokinase–Glucokinase Regulatory Protein Interaction: 3. Structure–Activity Relationships within the Aryl Carbinol Region of the <i>N</i>-Arylsulfonamido-<i>N</i>′-arylpiperazine Series
  作者：Nobuko Nishimura、Mark H. Norman、Longbin Liu、Kevin C. Yang、Kate S. Ashton、Michael D. Bartberger、Samer Chmait、Jie Chen、Rod Cupples、Christopher Fotsch、Joan Helmering、Steven R. Jordan、Roxanne K. Kunz、Lewis D. Pennington、Steve F. Poon、Aaron Siegmund、Glenn Sivits、David J. Lloyd、Clarence Hale、David J. St. Jean

  DOI：10.1021/jm5000497

  日期：2014.4.10

  report the results of our expanded SAR investigations that focused on modifications to the aryl carbinol group of this series. Guided by the X-ray cocrystal structure of compound 1 bound to hGKRP, we identified several potent GK–GKRP disruptors bearing a diverse set of functionalities in the aryl carbinol region. Among them, sulfoximine and pyridinyl derivatives 24 and 29 possessed excellent potency

  我们最近报道了一种通过将小分子与其内源性抑制剂葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）结合来增加胞质葡萄糖激酶（GK）水平的新方法。这些初步研究最终确定了2-（4-（（2 S）-4-（（6-6-氨基-3-吡啶基）磺酰基）-2-（1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）。苯基）-1,1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（1，AMG-3969），一种有效增强糖尿病动物GK转运并降低血糖水平的化合物。在这里，我们报告了我们扩大的SAR研究的结果，这些研究集中于对该系列芳基甲醇基团的修饰。遵循化合物1的X射线共晶结构绑定到hGKRP，我们确定了几种有效的GK-GKRP破坏者，在芳基甲醇区域具有多种功能。其中，亚磺酰亚胺和吡啶基衍生物24和29具有优异的效力以及良好的PK性能。当在db / db小鼠中口服给药时，两种化合物均可显着降低进食的血糖水平（最高58％）。
• Antidiabetic effects of glucokinase regulatory protein small-molecule disruptors
  作者：David J. Lloyd、David J. St Jean、Robert J. M. Kurzeja、Robert C. Wahl、Klaus Michelsen、Rod Cupples、Michelle Chen、John Wu、Glenn Sivits、Joan Helmering、Renée Komorowski、Kate S. Ashton、Lewis D. Pennington、Christopher Fotsch、Mukta Vazir、Kui Chen、Samer Chmait、Jiandong Zhang、Longbin Liu、Mark H. Norman、Kristin L. Andrews、Michael D. Bartberger、Gwyneth Van、Elizabeth J. Galbreath、Steven L. Vonderfecht、Minghan Wang、Steven R. Jordan、Murielle M. Véniant、Clarence Hale

  DOI：10.1038/nature12724

  日期：2013.12

  Two small-molecule disruptors of the glucokinase–glucokinase-regulatory-protein complex, AMG-1694 and AMG-3969, are identified that decrease blood glucose levels in various models of hyperglycaemic rodents. Glucokinase (GK) is involved in the regulation of glucose homeostasis and is an important target for drug discovery against diabetes, but some current GK activators are associated with an increased risk for hypoglycaemia in the clinic. This paper presents an alternative therapeutic point of intervention, focused on the liver-specific GK regulatory protein (GKRP) that binds and inhibits GK in the nucleus. David Lloyd et al. report on a small molecule, AMG-1694, that specifically disrupts the GK–GKRP complex and reduces blood glucose in hyperglycaemic rodent models. Importantly AMG-1694 has no effect in normoglycaemic animals. Disruption of the GK–GKRP complex offers a liver-specific approach of upregulating GK activity in type II diabetes while reducing the risk of hypoglycaemia. Glucose homeostasis is a vital and complex process, and its disruption can cause hyperglycaemia and type II diabetes mellitus1. Glucokinase (GK), a key enzyme that regulates glucose homeostasis, converts glucose to glucose-6-phosphate2,3 in pancreatic β-cells, liver hepatocytes, specific hypothalamic neurons, and gut enterocytes4. In hepatocytes, GK regulates glucose uptake and glycogen synthesis, suppresses glucose production3,5, and is subject to the endogenous inhibitor GK regulatory protein (GKRP)6,7,8. During fasting, GKRP binds, inactivates and sequesters GK in the nucleus, which removes GK from the gluconeogenic process and prevents a futile cycle of glucose phosphorylation. Compounds that directly hyperactivate GK (GK activators) lower blood glucose levels and are being evaluated clinically as potential therapeutics for the treatment of type II diabetes mellitus1,9,10. However, initial reports indicate that an increased risk of hypoglycaemia is associated with some GK activators11. To mitigate the risk of hypoglycaemia, we sought to increase GK activity by blocking GKRP. Here we describe the identification of two potent small-molecule GK–GKRP disruptors (AMG-1694 and AMG-3969) that normalized blood glucose levels in several rodent models of diabetes. These compounds potently reversed the inhibitory effect of GKRP on GK activity and promoted GK translocation both in vitro (isolated hepatocytes) and in vivo (liver). A co-crystal structure of full-length human GKRP in complex with AMG-1694 revealed a previously unknown binding pocket in GKRP distinct from that of the phosphofructose-binding site. Furthermore, with AMG-1694 and AMG-3969 (but not GK activators), blood glucose lowering was restricted to diabetic and not normoglycaemic animals. These findings exploit a new cellular mechanism for lowering blood glucose levels with reduced potential for hypoglycaemic risk in patients with type II diabetes mellitus.

  两种小分子破坏剂AMG-1694和AMG-3969能够破坏葡糖激酶-葡糖激酶调节蛋白复合体，降低高血糖啮齿动物模型的血糖水平。葡糖激酶（GK）参与调节血糖内平衡，是针对糖尿病发现药物的重要靶点，但是一些现有的GK活化剂会导致临床患者发生低血糖的风险上升。在这篇文章中我们介绍了一个新的治疗干预点，专注于与GK在细胞核中结合并抑制GK、具有肝脏特异性的葡糖激酶调节蛋白（GKRP）。大卫·劳埃德等人报告了一个可特异性破坏GK-GKRP复合体，在啮齿类高血糖模型中降低血糖的小分子AMG-1694。重要的是，AMG-1694对血糖正常的动物没有作用。破坏GK-GKRP复合体提供了只针对肝脏上调II型糖尿病患者的GK活性的方法，同时降低了低血糖的风险。血糖内平衡是一个非常重要的、复杂的过程，其受到破坏会导致高血糖和II型糖尿病。葡糖激酶是调节血糖内平衡的一个关键酶，在胰腺β-细胞、肝脏肝细胞、特定下丘脑神经元和肠道上皮细胞中将葡萄糖转化成6-磷酸葡糖。在肝脏肝细胞中，GK调节葡萄糖摄取和糖原合成，抑制葡萄糖生成，受到内源性抑制剂GK调节蛋白的抑制。空腹期间，GK调节蛋白结合GK、使GK失活并将GK裹入细胞核，GK因此不参与糖异生过程，不会出现葡萄糖磷酸化的无效循环。直接超活化GK（GK活化剂）的化合物可降低血糖水平，作为可能的治疗I型糖尿病的药物正在接受临床评估。但是最初的报告表明，一些GK活化剂在使用时会增加低血糖的风险。为了降低低血糖发生的风险，我们试图通过抑制GK调节蛋白增加GK活性。本文介绍了两种破坏GK-GKRP复合体的小分子AMG-1694和AMG-3969，它们使糖尿病啮齿类动物模型的血糖水平恢复正常。这两种化合物都能逆转GK调节蛋白对GK活性的抑制效应，促进GK定位转移，不论是在体外分离出的肝细胞中还是在体内的肝脏组织中。AMG-1694与全长人类GK调节蛋白形成的复合体的共晶体结构显示，GK调节蛋白存在一个不同于磷酸果糖结合位点的未知结合口袋。此外，使用AMG-1694和AMG-3969（而非GK活化剂）降低血糖仅对糖尿病模型动物有效，而不会影响正常动物的血糖水平。本研究利用一种新的细胞机制降低II型糖尿病患者的血糖水平，发生低血糖的风险较低。
• 新型的RET抑制剂、其药物组合物及其用途
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN113620944A

  公开（公告）日：2021-11-09

  本发明属于药物领域，涉及一种新型的RET抑制剂、其药物组合物及其用途。具体地，本发明涉及一种式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，本发明还涉及包含所述这些化合物的药物组合物、以及所述这些化合物及其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防与RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。