methyl 4-((1R,3aS,3a1S,10aR)-decahydro-1H,4H-pyrido[3,2,1-ij][1,6]naphthyridin-1-yl)butanoate | 109616-04-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl 4-((1R,3aS,3a1S,10aR)-decahydro-1H,4H-pyrido[3,2,1-ij][1,6]naphthyridin-1-yl)butanoate
• CAS: 109616-04-8
• 化学式: C₁₆H₂₈N₂O₂
• 分子量: 280.411
• InChiKey: VFKBAOLNVCOVER-NHIYQJMISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.79
• 重原子数：
  20.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.94
• 拓扑面积：
  41.57
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-((1R,3aS,3a1S,10aR)-decahydro-1H,4H-pyrido[3,2,1-ij][1,6]naphthyridin-1-yl)butanoate 在 potassium carbonate 、 间氯过氧苯甲酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.08h， 生成
  参考文献：
  名称：

  一种苦参碱衍生物及其合成方法和用途

  摘要：

  本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种苦参碱衍生物及其合成方法和用途。所述苦参碱衍生物具有如下式(I)或式(II)所示结构的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐及前药、水合物、溶剂化物或代谢产物： 其中，R1为Cl、Br中的一种；R2为 中的一种。本发明的苦参碱衍生物具有优异的杀虫活性，同时能够对蚊虫的整个生长周期产生较大的影响，抑制幼虫的蛹化，使幼虫不能正常的羽化成成蚊，并推迟白纹伊蚊的羽化时间，进一步控制蚊虫的种群数量。

  公开号：

  CN115636830A
• 作为产物：
  描述：

  苦参碱 在 氯化亚砜 、 水 、 potassium hydroxide 作用下， 反应 15.5h， 生成 methyl 4-((1R,3aS,3a1S,10aR)-decahydro-1H,4H-pyrido[3,2,1-ij][1,6]naphthyridin-1-yl)butanoate
  参考文献：
  名称：

  具有哌嗪部分作为抗肿瘤剂的苦参碱衍生物的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  以苦参碱（1）为先导化合物，设计，合成了一系列新的哌嗪基苦参碱衍生物，并对其体内外抗肿瘤活性进行了评估。结构活性关系（SAR）分析表明，在苦参碱上引入取代的哌嗪可能会显着增强其抗增殖活性。此外，哌嗪取代基的类型对目标化合物针对Bel-7402和RKO细胞系的抗增殖活性表现出极大的不同影响。体内抗肿瘤试验结果表明，某些目标衍生物具有比苦参碱更好的治疗效果，且毒性低。更重要的是，在新合成的化合物中，M16和M26对这两种细胞具有强大的抗肿瘤活性。此外，通过体内抗肿瘤测定，证明了六个合成的化合物M1，M3，M7，M10，M11和M17比苦参碱具有更好的治疗功效。该研究为进一步优化结构和发现这类化合物的抗肿瘤途径提供了理论基础。

  DOI：

  10.1007/s00044-019-02398-2

文献信息

• Discovery of Matrinic Thiadiazole Derivatives as a Novel Family of Anti-Liver Fibrosis Agents via Repression of the TGFβ/Smad Pathway
  作者：Tianyu Niu、Weixiao Niu、Yunyang Bao、Ting Liu、Danqing Song、Yinghong Li、Hongwei He

  DOI：10.3390/molecules23071644

  日期：——

  A series of novel matrinic thiadiazole derivatives were designed, synthesized and evaluated for their inhibitory effect on COL1A1 promotor. The SAR indicated that: (i) the introduction of a thiadiazole on the 11-side chain was beneficial for activity; (ii) a 12-N-benzyl moiety was favorable for activity. Among them, compound 6n displayed a high activity with an inhibitory rate of 39.7% at a concentration of 40 μM. It also effectively inhibited the expression of two representative collagen proteins (COL1A1 and α-SMA) on both the mRNA and protein levels and showed a high safety profile in vivo, indicating its great promise as an anti-liver fibrosis agent. Further study indicated that it might repress hepatic fibrogenesis via the TGFβ/Smad pathway. This study provided powerful information for further strategic optimization and the top compound 6n was selected for further study as an ideal liver fibrosis lead for next investigation.

  设计、合成并评估了一系列新型母体噻二唑衍生物对COL1A1启动子的抑制作用。结构活性关系表明：(i) 在11位侧链上引入噻二唑有利于活性；(ii) 12-N-苄基部分有利于活性。其中，化合物6n表现出高活性，在40 μM浓度下抑制率为39.7%。它还能有效抑制两种代表性胶原蛋白(COL1A1和α-SMA)在mRNA和蛋白质水平的表达，并在体内显示出高安全性，表明其在抗肝纤维化药物方面具有巨大潜力。进一步研究显示，它可能通过TGFβ/SMAd途径抑制肝纤维化。这项研究为进一步战略优化提供了有力信息，选择化合物6n作为理想的肝纤维化先导物进行进一步研究。
• Synthesis and evaluation of halogenated 12N-sulfonyl matrinic butanes as potential anti-coxsackievirus agents
  作者：Xin–Yue Cheng、Yu–Huan Li、Sheng Tang、Xin Zhang、Yan–Xiang Wang、Sheng–Gang Wang、Jian–Dong Jiang、Ying–Hong Li、Dan–Qing Song

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.09.097

  日期：2017.1

  Twenty-eight new 12N-benzenesulfonyl matrinic butane and halogenated 12N-sulfonyl matrinic butane/ethane derivatives were designed, synthesized and evaluated for their anti-coxsakievirus activities against CVB3 taking compound 1 as the lead. SAR analysis indicated the introduction of a fluoro atom on the 1'-position might be helpful for keeping potency. Among them, compound 8a exhibited potential activities

  二十八个新12 ñ -苯磺酰matrinic丁烷和卤代12 Ñ磺酰matrinic丁烷/乙烷衍生物设计，合成并评价了它们的抗打击CVB3 -coxSAkievirus活动服用化合物1作为主导。SAR分析表明，在1'-位引入氟原子可能有助于保持效力。其中，化合物8a对所有CVB均表现出潜在活性，IC 50为0.69至5.14μM，表明具有广谱抗-coxSAckievirus B功能。此外，它还显示出极佳的PK和良好的安全性，表明其高度可吸性。因此，我们认为化合物8a不仅可以治疗CVB3引起的病毒性心肌炎，而且可以治疗感染柯萨奇B病毒的各种疾病，因此有望成为有希望的药物。
• Synthesis and Biological Evaluation of 12N-substituted Tricyclic Matrinic Derivatives as a Novel Family of Anti-Influenza Agents
  作者：Sheng Tang、Yu-Huan Li、Xin-Yue Cheng、Jin-Qiu Yin、Ying-Hong Li、Dan-Qing Song、Yan-Xiang Wang、Zhan-Dong Liu

  DOI：10.2174/1573406414666180222093033

  日期：2018.11.2

  Background: Influenza is still a serious threat to human health with significant morbidity and mortality, so it is desirable to develop novel anti-flu drug agents with novel structures. Objective: The main purpose of this research was to explore broad-spectrum anti-flu agents and provide antiviral stockpiles in response to potential future influenza pandemics. Methods: Fifteen novel 12N-substituted tricyclic matrinic derivatives were synthesized and evaluated for their anti-influenza activities against H1N1 subtype taking 12N-p-cyanobenzenesulfonyl matrinane (1) as the lead. All prepared compounds were characterized by 1H NMR, 13C NMR and ESI-HRMS. The pharmacokinetics (PK) profile of the key compound was also examined in this study. Result: The structure-activity relationship study indicated that suitable benzyl groups on 12N atom might be beneficial for the activity. Among them, 12N-p-carboxybenzyl matrinic butane (17g) exhibited the most promising activity with an IC50 value of 16.2 µM and a selective index (SI) value of over 33.4. In addition, compound 17g displayed a good in vivo pharmacokinetic profile with an area under the curve (AUC0-∞) value of 9.89 µM·h. Conclusion: We consider tricyclic matrinic butane derivatives to be a new class of anti-influenza agents and this study provided useful information on further optimization.

  背景：流感仍然是人类健康的一个严重威胁，具有显著的发病率和死亡率，因此，开发具有新颖结构的新型抗流感药物是可取的。 目的：本研究的主要目的是探索广谱抗流感药物，并为应对未来潜在的流感大流行提供抗病毒储备。 方法：合成了十五种新型的12N取代的三环白藜芦醇衍生物，并以12N-对氰基苯磺酰白藜芦醇（1）为先导物，评估其对H1N1亚型的抗流感活性。所有制备的化合物均通过1H NMR、13C NMR和ESI-HRMS进行表征。本研究还考察了关键化合物的药代动力学（PK）特征。 结果：结构活性关系研究表明，12N原子上的适宜苄基可能有利于活性。其中，12N-对羧基苄基白藜芦醇丁烷（17g）显示出最有希望的活性，IC50值为16.2 µM，选择性指数（SI）值超过33.4。此外，化合物17g显示出良好的体内药代动力学特征，曲线下面积（AUC0-∞）值为9.89 µM·h。 结论：我们认为三环白藜芦醇丁烷衍生物是一种新的抗流感药物类别，本研究为进一步优化提供了有用的信息。
• Evolution and Biological Evaluation of Matrinic Derivatives with Amantadine Fragments As New Anti-Influenza Virus Agents
  作者：Tianyu Niu、Xiaoqiang Zhao、Jing Jiang、Haiyan Yan、Yinghong Li、Sheng Tang、Yuhuan Li、Danqing Song

  DOI：10.3390/molecules24050921

  日期：——

  A series of novel tricyclic matrinic derivatives with 11-adamantyl substitution were designed, synthesized, and evaluated for their activities against Influenza A H3N2 virus, based on the privileged structure strategy. Structure-activity relationship (SAR) analysis indicated that the introduction of an 11-adamantyl might be helpful for the potency. Among them, compounds 9f and 9j exhibited the promising anti-H3N2 activities with IC50 values of 7.2 μM and 10.2 μM, respectively, better than that of lead 1. Their activities were further confirmed at the protein level. Moreover, compound 9f displayed a high pharmacokinetic (PK) stability profile in whole blood and a safety profile in vivo. In primary mechanism, compound 9f could inhibit the virus replication cycle at early stage by targeting M2 protein, consistent with that of the parent amantadine. This study provided powerful information for further strategic optimization to develop these compounds into a new class of anti-influenza agents.

  一系列新颖的三环马特林衍生物以11-脱氢莽固醇取代设计、合成并评估其对H3N2型流感病毒活性的影响，基于特权结构策略。结构活性关系（SAR）分析表明，引入11-脱氢莽固醇可能有助于增强效力。其中，化合物9f和9j表现出良好的抗 活性，IC50值分别为7.2μM和10.2μM，优于引物1。它们的活性在蛋白水平进一步得到验证。此外，化合物9f在全血中显示出高的药代动力学（PK）稳定性和体内安全性。在主要机制方面，化合物9f可以通过靶向M2蛋白在早期阶段抑制病毒复制周期，与母体阿曼替丁的作用保持一致。这项研究为进一步战略优化提供了强有力的信息，以将这些化合物开发为一类新的抗流感药物。
• 12N-Substituted Matrinol Derivatives Inhibited the Expression of Fibrogenic Genes via Repressing Integrin/FAK/PI3K/Akt Pathway in Hepatic Stellate Cells
  作者：Bao、Pang、Tang、Niu、Guo、He、Li、Song

  DOI：10.3390/molecules24203748

  日期：——

  Twenty new 12N-substituted matrinol derivatives were synthesized and evaluated for their inhibitory effects on collagen α1 (I) (COL1A1) promotor in human hepatic stellate LX-2 cells. The structure-activity relationship (SAR) revealed that introducing a 12N-benzeneaminoacylmethyl substitution might significantly enhance the activity. Compound 8a exhibited the highest inhibitory potency against COL1A1

  合成了 20 种新的 12N 取代的苦参醇衍生物，并评估了它们对人肝星状 LX-2 细胞中胶原α1 (I) (COL1A1) 启动子的抑制作用。构效关系（SAR）表明引入12N-苯氨基酰基甲基取代可能显着提高活性。化合物8a对COL1A1表现出最高的抑制效力，其对COL1A1的抑制活性在mRNA和蛋白质水平上得到进一步证实。它还有效抑制α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、纤连蛋白和转化生长因子β1（TGFβ1）的表达，表明对纤维化基因的表达具有广泛的抑制作用。主要机制研究表明它可能通过 Integrin/FAK/PI3K/Akt 信号通路发挥作用。