N-(4-(((3aR,7S,7aS)-3-(3-(tert-butyl)benzyl)-5,5-dioxido-2-oxohexahydro-2H-thiopyrano[3,4-d]oxazol-7-yl)methyl)-2-fluorophenyl)-2-(dimethylamino) acetamide | 1367877-43-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-(4-(((3aR,7S,7aS)-3-(3-(tert-butyl)benzyl)-5,5-dioxido-2-oxohexahydro-2H-thiopyrano[3,4-d]oxazol-7-yl)methyl)-2-fluorophenyl)-2-(dimethylamino) acetamide
• 英文别名: N-{4-[(3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-tert-butyl-benzyl)-2,5,5-trioxo-octahydro-1-oxa-5lambda*6*-thia-3-aza-inden-7-ylmethyl]-2-fluoro-phenyl}-2-dimethylamino-acetamide；N-[4-[[(3aR,7S,7aS)-3-[(3-tert-butylphenyl)methyl]-2,5,5-trioxo-4,6,7,7a-tetrahydro-3aH-thiopyrano[3,4-d][1,3]oxazol-7-yl]methyl]-2-fluorophenyl]-2-(dimethylamino)acetamide
• CAS: 1367877-43-7
• 化学式: C₂₈H₃₆FN₃O₅S
• 分子量: 545.675
• InChiKey: ZIIBAEBEKWYBRS-PSUQPPDWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-(((3aR,7S,7aS)-3-(3-(tert-butyl)benzyl)-5,5-dioxido-2-oxohexahydro-2H-thiopyrano[3,4-d]oxazol-7-yl)methyl)-2-fluorophenyl)-2-(dimethylamino) acetamide 以 甲苯 为溶剂， 反应 0.02h， 生成 N-(4-(((3S,4S,5R)-(5-(3-tert-butyl-benzyl)amino)-4-hydroxy-1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl)-2-fluorophenyl)-2-(dimethylamino)acetamide
  参考文献：
  名称：

  Cyclic sulfones with aminobenzyl substitution useful as BACE inhibitors

  摘要：

  本发明涉及新的杂环化合物，其化学式为，在该式中所有变量的定义如规范中所述，以自由形式或盐形式存在，涉及其制备、用作药物和包含它们的药物。

  公开号：

  US08093406B2
• 作为产物：
  描述：

  3-氟-4-硝基溴化苄 在 吗啉 、 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 lithium aluminium tetrahydride 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium peroxymonosulfate 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium acetate 、 potassium carbonate 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 88.25h， 生成 N-(4-(((3aR,7S,7aS)-3-(3-(tert-butyl)benzyl)-5,5-dioxido-2-oxohexahydro-2H-thiopyrano[3,4-d]oxazol-7-yl)methyl)-2-fluorophenyl)-2-(dimethylamino) acetamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Cyclic Sulfone Hydroxyethylamines as Potent and Selective β-Site APP-Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors: Structure-Based Design and in Vivo Reduction of Amyloid β-Peptides

  摘要：

  Structure-based design of a series of cyclic hydroxyethylamine BACE1 inhibitors allowed the rational incorporation of prime- and nonprime-side fragments to a central core template without any amide functionality. The core scaffold selection and the structure activity relationship development were supported by molecular modeling studies and by X-ray analysis of BACE1 complexes with various ligands to expedite the optimization of the series. The direct extension from P1-aryl- and heteroaryl moieties into the S3 binding pocket allowed the enhancement of potency and selectivity over cathepsin D. Restraining the design and synthesis of compounds to a physicochemical property space consistent with central nervous system drugs led to inhibitors with improved blood brain barrier permeability. Guided by structure-based optimization, we were able to obtain highly potent compounds such as 60p with enzymatic and cellular IC50 values of 2 and 50 nM, respectively, and with >200-fold selectivity over cathepsin D. Pharmacodynamic studies in APPS1/16 transgenic mice at oral doses of 180 mu mol/kg demonstrated significant reduction of brain A beta levels.

  DOI：

  10.1021/jm300069y