methyl 1-O-(4-methanesulfonyloxymethyl-2-nitrophenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronate | 1018932-83-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: methyl 1-O-(4-methanesulfonyloxymethyl-2-nitrophenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronate
• 英文别名: methyl (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-(methylsulfonyloxymethyl)-2-nitrophenoxy]oxane-2-carboxylate
• CAS: 1018932-83-6
• 化学式: C₂₁H₂₅NO₁₅S
• 分子量: 563.493
• InChiKey: IFEDMMQEUOEFFO-VDRZXAFZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  221
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  15

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 1-O-(4-methanesulfonyloxymethyl-2-nitrophenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronate 、 5,6-dihydro-4H-benzo[de]quinoline-camptothecin 在 caesium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 以15%的产率得到10-[4-O-(methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronate)-3-nitrobenzyloxy]-5,6-dihydro-4H-benzo[de]quinoline-camptothecin
  参考文献：
  名称：

  [EN] THE TUMOR-SELECTIVE ANTI-CANCER PRODRUG BQC-G
  [FR] PROMÉDICAMENT ANTICANCÉREUX BQC-G SÉLECTIF DES TUMEURS

  摘要：

  该发明涉及合成一种第二代紧张素抗癌剂紧张素衍生物5,6-二氢-4H-苯并[de]喹啉-紧张素（BQC）的葡萄糖醛酸酯前药（BQC-G）。BQC-G的水溶性比BQC高出4000倍以上，在人类血浆中表现出良好的稳定性，并且是细菌和人类β-葡萄糖醛酸酶的优良底物。BQC-G的毒性比BQC低约30倍，但在β-葡萄糖醛酸酶水解葡萄糖醛酸基团后，其毒性与BQC相当。在人血清白蛋白存在的情况下，BQC-G表现出较低的细胞毒性（IC50 = 1080 nM），但可以被β-葡萄糖醛酸酶激活以显示出强效活性（IC50 = 13.3 nM）。

  公开号：

  WO2011066418A1
• 作为产物：
  描述：

  D-glucurono-6,3-lactone 在 sodium tetrahydroborate 、 silica gel 、 溴化钛(IV) 、 三乙胺 、 silver(l) oxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 氯仿 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 methyl 1-O-(4-methanesulfonyloxymethyl-2-nitrophenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronate
  参考文献：
  名称：

  [EN] THE TUMOR-SELECTIVE ANTI-CANCER PRODRUG BQC-G
  [FR] PROMÉDICAMENT ANTICANCÉREUX BQC-G SÉLECTIF DES TUMEURS

  摘要：

  该发明涉及合成一种第二代紧张素抗癌剂紧张素衍生物5,6-二氢-4H-苯并[de]喹啉-紧张素（BQC）的葡萄糖醛酸酯前药（BQC-G）。BQC-G的水溶性比BQC高出4000倍以上，在人类血浆中表现出良好的稳定性，并且是细菌和人类β-葡萄糖醛酸酶的优良底物。BQC-G的毒性比BQC低约30倍，但在β-葡萄糖醛酸酶水解葡萄糖醛酸基团后，其毒性与BQC相当。在人血清白蛋白存在的情况下，BQC-G表现出较低的细胞毒性（IC50 = 1080 nM），但可以被β-葡萄糖醛酸酶激活以显示出强效活性（IC50 = 13.3 nM）。

  公开号：

  WO2011066418A1

文献信息

• BQC-G, A TUMOR-SELECTIVE ANTI-CANCER PRODRUG
  申请人：Prijovic Zeljko M.

  公开号：US20130012467A1

  公开（公告）日：2013-01-10

  The invention relates to the synthesis of a second-generation camptothecin glucuronide prodrug (BQC-G) of a potent anticancer camptothecin derivative 5,6-dihydro-4H-benzo[de]quinoline-camptothecin (BQC). BQC-G was over 4000 times more water soluble than BQC, displayed good stability in human plasma and was an excellent substrate for enzymatic hydrolysis by bacterial and human β-glucuronidases. BQC-G was about 30 times less toxic than BQC, but was as toxic as BQC after hydrolysis of the glucuronide moiety by β-glucuronidase. In the presence of human serum albumin, BQC-G displayed lower cytotoxicity (IC 50 =1080 nM) but could be activated by β-glucuronidase to display potent activity (IC 50 =13.3 nM).

  本发明涉及一种二代喜树碱葡萄糖醛酸酯前药（BQC-G）的合成，该前药是一种有效的抗癌喜树碱衍生物5,6-二氢-4H-苯并[de]喹啉-喜树碱（BQC）。BQC-G比BQC水溶性高4000倍以上，在人类血浆中表现出良好的稳定性，并且是细菌和人类β-葡萄糖苷酶的优良底物。BQC-G的毒性约为BQC的30倍，但经过β-葡萄糖苷酶水解葡萄糖醛酸酯基团后与BQC的毒性相当。在人类血清白蛋白存在下，BQC-G表现出较低的细胞毒性（IC50 = 1080 nM），但可以通过β-葡萄糖苷酶激活，显示出强效活性（IC50 = 13.3 nM）。
• Benzyl Ether-Linked Glucuronide Derivative of 10-Hydroxycamptothecin Designed for Selective Camptothecin-Based Anticancer Therapy
  作者：Yu-Ling Leu、Chien-Shu Chen、Yih-Jang Wu、Ji-Wang Chern

  DOI：10.1021/jm701151c

  日期：2008.3.1

  A beta-glucuronidase-activated prodrug approach was applied to 10-hydroxycamptothecin, a Camptotheca alkaloid with promising antitumor activity but poor water solubility. We synthesized a glucuronide prodrug of 10-hydroxycamptothecin (7) in which glucuronic acid is connected via a self-immolative 3-nitrobenzyl ether linker to the 10-OH group of 10-hydroxycamptothecin. Compound 7 was 80 times more soluble than 10-hydroxycamptothecin in aqueous solution at pH 4.0 and was stable in human plasma. Prodrug 7 was 10- to 15-fold less toxic than the parent drug to four human tumor cell lines. In the presence of beta-glucuronidase, prodrug 7 could be activated to elicit similar cytotoxicity to the parent drug in tumor cells. Enzyme kinetic studies showed that Escherichia coli beta-glucuronidase had a quite low K-m of 0.18 mu M for compound 7 and exhibited 520 times higher catalytic efficiency for 7 than for 6 (a glucuronide prodrug of 9-aminocamptothecin). Molecular modeling studies predicted that compound 7 would have a higher binding affinity to human beta-glucuronidase than compound 6. Prodrug 7 may be useful for selective cancer chemotherapy by a prodrug monotherapy (PMT) or antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) strategy.
• US9353140B2
  申请人：——

  公开号：US9353140B2

  公开（公告）日：2016-05-31