摘要:
背景技术法呢基焦磷酸合酶(FPPS)是胆固醇的生物合成和信号传导蛋白的翻译后修饰中的关键调节酶。据报道,靶向其变构结合口袋的非双膦酸酯FPPS抑制剂对于开发有前途的抗癌药物潜在重要。方法使用以下方法:非双膦酸酯喹啉衍生物的有机合成,酶抑制研究,荧光滴定测定,喹啉衍生物与唑来膦酸盐的协同效应研究,ITC研究FPPS与喹啉衍生物的结合,基于NMR的HAP结合测定,分子建模研究,荧光成像分析和MTT分析。结果我们报告了一系列喹啉衍生物的合成,它们是可能针对该酶的变构位点的新型FPPS抑制剂。化合物6b显示出对FPPS的有效抑制,而没有明显的羟基磷灰石结合亲和力。该化合物与活性部位抑制剂唑来膦酸盐显示协同抑制作用。ITC实验证实了化合物6b与FPPS的良好结合效果,并进一步表明结合比例为1:1。分子模型研究表明6b可能与酶的变构结合口袋结合。荧光显微镜检查表明这些化合物可能进入癌细胞。结论我们的结