sodium,(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate | 81131-70-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羟基酸及其衍生物
• 英文名称: sodium,(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate
• 英文别名: pravastatin Na
• CAS: 81131-70-6；81176-41-2；124917-23-3
• 化学式: C₂₃H₃₅O₇*Na
• 分子量: 446.516
• InChiKey: VWBQYTRBTXKKOG-IOBPSHKTSA-M

物化性质

• 熔点：
  171.2-173 °C
• 溶解度：
  H2O: 19 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.89
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  10.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  127.12
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  7.0

安全信息

• 危险等级：
  9
• 危险品标志：
  F,C
• 安全说明：
  S16,S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R11
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2932999099
• 危险品运输编号：
  3077
• RTECS号：
  QJ7185000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H351,H361

制备方法与用途

背景及概述

高脂血症的发病率流行病学调查显示，胆固醇水平每增加1%，冠心病患病和死亡风险就增加2%，新型调脂药物能大幅度降低总胆固醇、低密度脂蛋白水平，使冠心病事件发生率及死亡率下降。老年人高脂血症均有独特的特点，多数患者与饮食相关性不大，而与代谢相关，因此药物治疗显得尤为重要，既需要有效的治疗药物，同时亦不能增加不良反应的发生率。他汀类药物已广泛应用于治疗高胆固醇血症，能延缓动脉粥样硬化的进展和促进粥样斑块的消退，降低心血管事件的发生。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMGoA）还原酶的竞争性抑制剂，通过抑制HMG- CoA还原酶，抑制胆固醇的合成，起到降低血脂作用， 主要用于饮食限制仍不能控制的高胆固醇血症（IIa 或IIb型）。
普伐他汀钠（pravastatin sodium）是是由日本三共制药株式会社和美国布迈-施贵宝公司开发的他汀类药物，是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA 还原酶）的竞争性抑制剂，其通过可逆性抑制胆固醇生物合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成，降低血中LDL水平，能够将血浆总胆固醇控制在25%，将低密度脂蛋白胆固醇控制在34%，将甘油三酯控制在24% 将高密度脂蛋白胆固醇提升到12%。普伐他汀钠片于1989年首次在日本上市以后相继在美国欧洲以及其他一些国家和地区上市。研究表明，普伐他汀钠治疗老年冠心病高脂血症患者，能明显降低总胆固醇、低密度脂蛋白，能降低心血管事件发生，无明显肝肾功能损害；另外，普伐他汀钠对糖尿病合并高脂血症有非常明显的疗效，不良反应情况也相对较少，适用于临床治疗；普伐他汀钠对老年冠心病合并高脂血症患者的降脂疗效也是肯定的，能明显降低总胆固醇、低密度脂蛋白，符合ATPIII的达标要求；同时是安全的，无明显的肝肾毒性；较少不良反应发生。正确应用普伐他汀钠，对于调脂治疗的意义举足轻重，临床上的应用日趋广泛，值得推广。

药理作用

普伐他汀钠属他汀类药物，这类药物竞争性地抑制胆固醇合成代谢中的限速酶，使肝内胆固醇合成减少，浓度降低，这将触发肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体的表达增加，从而使循环中有更多的LDL及其前体进入肝脏，与LDL受体结合而被清除。此外，他汀类药物可能还抑制载脂蛋白B-100在肝内的合成，从而减少肝内富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的合成和分泌，从而使脂质代谢趋于正常。

制备方法

1. 普伐他汀钠制备：一种普伐他汀钠的制造方法，其可以大幅度地减少所使用的有机溶剂的量，并且可以以简便的方法高效地得到类似物质的含量被极度降低的普伐他汀钠。所述普伐他汀钠的制造方法，包含如下工序：(a)调制粗制普伐他汀和/或其盐与乙酸乙酯的混合物的工序；(b)将上述混合物溶解于乙醇和水的混合液中，来调制溶液的工序；以及(c)将上述溶液的pH调整到9或更高之后，在钠离子存在的条件下使普伐他汀钠析出的工序。
2. 普伐他汀钠片制备：采用粉末直接压片法制备普伐他汀钠片。
1）处方：将103.71g普伐他汀钠原料药和一定量的MCC甘露醇PVP K30以及207.4g氧化镁加入湿法混合颗粒机中混合均匀，再加入50g CMS-Na作为崩解剂和20g硬脂酸镁作为润滑剂，混合均匀后直接压片，每片含普伐他汀钠10mg。
2）压片：将中间体加入压片机的料斗中，压片 压片参数：转台转速21.0r/min，当前压片主压力0.12KN，当前出片压力0.24KN，片剂厚度1.7mm，充填深度7.4mm，预压厚度3.5mm。
3）包衣：OY-C-7000A胃溶型薄膜包衣预混剂用80%的乙醇溶解，配成含固量8%的包衣液在包衣锅中包衣，增重4%，包衣参数：包衣锅转速6.0r/min，进风温度52℃，出风温度28℃，雾化压力0.2MPa，包衣液流速15ml/min。

药代动力学

本品口服后迅速吸收，经首过效应到达肝脏，肝脏是胆固醇合成、LDL-C清除的主要器官，也是本品发挥作用的主要部位，血中药物约50％与血浆蛋白结合，本品通过肝、肾两条途径进行清除，血浆清除半衰期为1.5~2小时。

适应症

适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯三酰甘油血症患者。

规格

片剂：20mg*5s。

用法用量

成人初始剂量：10mg~20mg，一日1次，临睡前服用，一日最高剂量为40mg。

不良反应

皮疹、肝区痛、胃部 不适、ALT及AST升高、头痛，胸痛，恶心，呕吐，腹泻，疲乏等。

注意事项

1.对纯合子家族性高胆固醇血症疗效差。
2.治疗期间，应定期检查肝功能。有肝脏疾病史或饮酒史的病人应慎用。
3.使用HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药偶可引起CPK升高，如升高   值为正常上限的10倍应停止使用。

禁忌

对本品过敏者，肝功能异常者禁用。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇及哺乳期妇女禁用。

药物相互作用

本品与其它HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药与环胞霉素，纤维酸衍生物，烟酸等同时服用时，临床试验表明并不增加肌炎和肌病的发生率。

联合用药

使用普伐他汀钠联合非诺贝特治疗降脂患者组能够明显降低TG、TC、LDL水平，达标率高于单独服用普伐他汀钠患者，且联合用药期间患者转氨酶及心肌酶均未见异常。因此，普伐他汀钠联合非诺贝特较单独服用普伐他汀钠能够更好地降低老年混合型高脂血症的血脂水平，并且比较安全。

相关药物简介

辛伐他汀：
辛伐他汀本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。临床上用于治疗高脂血症，对于原发性高胆固醇血症，杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯；且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率； 对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B；可减少冠心病死亡的危险性，减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性；减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性；减少心肌血管再通术的危险性；延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

主要参考资料

[1] 田文华. 国产普伐他汀钠治疗高脂血症的疗效及安全性. 心血管康复医学杂志.2011,20(3):263-265.
[2] 马彦荣等. LC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中瑞格列奈和普伐他汀钠的浓度及其在药动学相互作用研究中的应用. 药学学报.2014, 49 (1): 72−77.
[3] 李爱敏. 普伐他汀钠联合非诺贝特对老年高脂血症的治疗. 医学理论与实践.2014,27(15):2010-2011.
[4] 翟金梅. 普伐他汀钠治疗糖尿病合并高脂血症临床观察. 中国民族民间医药.
[5] 孟凌等. 普伐他汀钠治疗老年冠心病患者高脂血症临床观察. 当代医学. 2010,16(2):55-56.
[6] 小田中亘等. 普伐他汀钠的制造方法. CN200610103275.3.申请日2006-07-24.
[7] 石海涛等. 粉末直接压片法制备普伐他汀钠片. 内蒙古中医药.2009.
[8] 普伐他汀钠片说明书.
[9] 林淑英等. 普伐他汀钠治疗原发性高脂血症疗效观察. 上海第二医科大学学 报.1996,16(3):189-191.
[10] 辛伐他汀片说明书.