5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo<1,5-a><1,4>benzodiazepine-3-carboxylic acid | 84378-29-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo<1,5-a><1,4>benzodiazepine-3-carboxylic acid
• 英文别名: 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid；5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid；5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid
• CAS: 84378-29-0
• 化学式: C₁₃H₁₁N₃O₃
• 分子量: 257.249
• InChiKey: OYQRHOAMCKMYSQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  75.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo<1,5-a><1,4>benzodiazepine-3-carboxylic acid 在 氯化亚砜 作用下， 反应 1.0h， 生成 5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonyl chloride
  参考文献：
  名称：

  咪唑并[1,5-a] [1,4]苯并二氮杂s酯在“对地西p不敏感”的苯并二氮杂receptor受体上具有高亲和力和选择性的合成和评价。

  摘要：

  已经合成了具有不同酯侧链和8位取代基的一系列咪唑并[1,5-a] [1,4]苯并二氮杂酸酯。在苯二氮卓受体（BZR）的“对地西ze不敏感”（DI）和对地西epa敏感（DS）的亚型下评估了这些化合物的亲和力。观察到3-位酯侧链部分对DI处的配体亲和力具有深远的空间效应。相反，酯的大小对DS上的配体亲和力影响较小。在一系列的8-氯酯中，叔丁基酯化合物8对DI表现出最高的亲和力（Ki = 1.7 nM）。此外，在所检查的一系列叔丁酯中，在8位上的卤素导致配体亲和力和DI选择性的提高。8-硝基衍生物23和8-异硫氰酸根同源物25对DI和DS均具有高亲和力，但几乎没有亚型选择性（DI分别为10.8和2.7 nM，DS分别为14和3.7 nM）。8-叠氮基叔丁酯29显示出比相应的乙酯，原型DI配体1（Ro 15-4513）明显更高的亲和力（Ki = 0.43 nM）和选择性（DI / DS比为0.2）

  DOI：

  10.1021/jm00060a007
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂卓-2,5-二酮 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo<1,5-a><1,4>benzodiazepine-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  新型苯并二氮杂receptor受体部分激动剂：恶二唑基咪唑并苯并二氮杂s。

  摘要：

  报道了一系列与苯二氮卓拮抗剂Ro 15-1788（2a）有关的咪唑基苯并二氮杂卓的恶二唑衍生物的合成和生化评估。尽管恶二唑环被看作是酯键的等排替代物，但观察到结构活性趋势上的显着差异。具体而言，相对于相应的酯，恶二唑9-12始终具有增加的受体功效（通过测量GABA位移证明）。另外，与经典的激动剂如地西epa形成鲜明对比的是，通过7-而不是8-卤素取代基增强了对苯并二氮杂receptor受体的亲和力。根据最初基于2a的X射线结构的六点受体结合模型讨论了结果。为了比较，确定了分别具有6-氧代和6-苯基基团的两种代表性恶二唑衍生物10h和12o的晶体结构，并将数据纳入了改良的结合模型中，以说明这些化合物的更高功效。结论是2a的拮抗行为取决于酯羰基氧的氢键受体性质，而对于恶二唑系列，该位点位于咪唑氮上。

  DOI：

  10.1021/jm00130a010

文献信息

• Imidazodiazepines
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US05665718A1

  公开（公告）日：1997-09-09

  The invention relates to compounds of the formula ##STR1## wherein A together with the two carbon atoms denoted by .alpha. and .beta. is one of the residues ##STR2## Q is one of the residues ##STR3## R.sup.1 and R.sup.2 each independently are hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy-lower alkyl, (C.sub.3 -C.sub.6)-cycloalkyl, (C.sub.3 -C.sub.6)-cycloalkyl-lower alkyl, amino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl or aryl-lower alkyl or together with the nitrogen atom are a 5- to 8-membered membered heterocycle optionally containing a further hetero atom or a fused benzene ring, R.sup.3 is hydrogen and R.sup.4 is lower alkyl or R.sup.3 and R.sup.4 together are dimethylene or trimethylene and R.sup.5 and R.sup.6 each independently are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or nitro, the compounds of formula I having the (S) configuration with reference to the carbon atom denoted by .gamma. when R.sup.3 and R.sup.4 together are dimethylene or trimethylene, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. These compounds and salts have pronounced anxiolytic, anticonvulsant, muscle relaxant and sedative-hypnotic properties.

  本发明涉及具有以下公式的化合物：##STR1## 其中A与标记为α和β的两个碳原子共同构成##STR2##中的一个残基；Q是##STR3##中的一个残基；R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级羟基烷基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者与氮原子共同形成一个含有另外一种杂原子或一个融合的苯环的5至8成员的杂环；R3是氢，R4是低级烷基，或者R3和R4共同是亚甲基或三亚甲基；R5和R6各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；当R3和R4共同是亚甲基或三亚甲基时，相对于标记为γ的碳原子，本发明的公式I化合物具有(S)构型，以及它们的药物可接受的酸加成盐。这些化合物和盐具有显著的抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛和镇静催眠性质。
• Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US05885986A1

  公开（公告）日：1999-03-23

  The invention is concerned with basically-substituted imidazodiazepinones of the formula: ##STR1## wherein A and the two carbon atoms denoted by .alpha. and .beta. together signify: ##STR2## Q signifies one of the residues: ##STR3## R.sup.1 and R.sup.2 each signify hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy-lower alkyl, (C.sub.3 -C.sub.6)-cycloalkyl, (C.sub.3 -C.sub.6)-cycloalkyl-lower alkyl, amino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl or aryl-lower alkyl or together with the nitrogen atom signify a 5- to 8-membered heterocycle optionally containing a further hetero atom or a fused benzene ring; R.sup.3 signifies hydrogen and R.sup.4 signifies lower alkyl or R.sup.3 and R.sup.4 together signify a di- or trimethylene group and; R.sup.5 and R.sup.6 each signify hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or nitro; with the carbon atom denoted by .gamma. having the S-configuration when R.sup.3 is different from hydrogen, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. These compounds can be used as anxiolytic and/or anticonvulsant and/or muscle relaxant and/or sedative-hypnotic active substances.

  这项发明涉及基本取代的咪唑二氮杂环酮，化学式如下：##STR1## 其中A和由α和β表示的两个碳原子一起表示：##STR2## Q表示以下残基之一：##STR3## R.sup.1和R.sup.2各自表示氢、低烷基、低烯基、低炔基、低羟基烷基、低烷氧基-低烷基、(C.sub.3 -C.sub.6)-环烷基、(C.sub.3 -C.sub.6)-环烷基-低烷基、氨基-低烷基、低烷基氨基-低烷基、二低烷基氨基-低烷基或芳基-低烷基，或者与氮原子一起表示含有进一步杂原子或融合苯环的5-至8-成员杂环；R.sup.3表示氢，R.sup.4表示低烷基，或R.sup.3和R.sup.4一起表示二或三亚甲基基团；R.sup.5和R.sup.6各自表示氢、卤素、三氟甲基、低烷氧基或硝基；由γ表示的碳原子在R.sup.3不是氢时具有S构型，及其药用可接受的酸盐。这些化合物可用作抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛和/或催眠镇静活性物质。
• Novel benzodiazepine receptor partial agonists: oxadiazolylimidazobenzodiazepines
  作者：Frank Watjen、Raymond Baker、Mogens Engelstoff、Richard Herbert、Angus MacLeod、Anthony Knight、Kevin Merchant、Jonathan Moseley、John Saunders、Christopher J. Swain、Erik Wong、James P. Springer

  DOI：10.1021/jm00130a010

  日期：1989.10.1

  The synthesis and biochemical evaluation of a series of oxadiazole derivatives of imidazobenzodiazepines related to the benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 (2a) are reported. Although the oxadiazole ring is seen as an isosteric replacement for the ester linkage, significant differences in structure-activity trends were observed. Specifically, oxadiazoles 9-12 invariably had increased receptor efficacy

  报道了一系列与苯二氮卓拮抗剂Ro 15-1788（2a）有关的咪唑基苯并二氮杂卓的恶二唑衍生物的合成和生化评估。尽管恶二唑环被看作是酯键的等排替代物，但观察到结构活性趋势上的显着差异。具体而言，相对于相应的酯，恶二唑9-12始终具有增加的受体功效（通过测量GABA位移证明）。另外，与经典的激动剂如地西epa形成鲜明对比的是，通过7-而不是8-卤素取代基增强了对苯并二氮杂receptor受体的亲和力。根据最初基于2a的X射线结构的六点受体结合模型讨论了结果。为了比较，确定了分别具有6-氧代和6-苯基基团的两种代表性恶二唑衍生物10h和12o的晶体结构，并将数据纳入了改良的结合模型中，以说明这些化合物的更高功效。结论是2a的拮抗行为取决于酯羰基氧的氢键受体性质，而对于恶二唑系列，该位点位于咪唑氮上。
• Synthesis and structure-activity relationships of 3,5-disubstituted 4,5-dihydro-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ones at diazepam-sensitive and diazepam-insensitive benzodiazepine receptors
  作者：Subramaniam Ananthan、Sarah D. Clayton、Steven E. Ealick、Garry Wong、Gary E. Evoniuk、Phil Skolnick

  DOI：10.1021/jm00056a008

  日期：1993.2

  Introduction of chlorine at the 7-position enhances ligand affinity at DS BzR while chlorine at the 8-position decreases affinity (IC50: 11f, 9.3 nM; 11h, 2.4 nM; 11i, 37.8 nM). In contrast, chlorine substitution at the 7- as well as the 8-position increases affinity at DI BzR (Ki: 11f, 112 nM; 11h, 20.2 nM; 11i, 10.9 nM). Compound 11 is among the few described high affinity DI-site ligands with a selectivity

  合成了一系列在3和5位具有不同取代基的咪唑并苯并二氮杂6-1，并评估了它们在大鼠皮质和小脑中对地西epa敏感（DS）和对地西epa不敏感（DI）苯并二氮杂（受体（BzR）的亲和力膜。用氨基甲酸酯，乙酰氨基，甲酰基氨基，异硫氰酸根合，2-恶唑啉基，2-苯并恶唑基或对甲苯磺酰基取代3-位的酯取代基会导致DS和DI BzR的亲和力降低> 100倍。用丙基，烯丙基或苯乙基取代5-位氮上的甲基也导致两种BzR同工型的亲和力显着降低。但是，结合苄基会产生在DS BzR上具有中等至高亲和力的配体（11f，h，i和14a-c），提示在受体位点存在疏水口袋。在7位引入氯会增强DS BzR的配体亲和力，而在8位引入氯会降低亲和力（IC50：11f，9.3 nM； 11h，2.4 nM； 11i，37.8 nM）。相反，在7位和8位的氯取代增加了DI BzR的亲和力（Ki：11f，112 nM； 11h，20.2
• Imidazo-diazepines and their use
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US04352817A1

  公开（公告）日：1982-10-05

  There is provided imidazodiazepines of the formula ##STR1## wherein A together with the two carbon atoms denoted as .alpha. and .beta. is the group ##STR2## X is an oxygen or sulphur atom and R.sup.1 is hydrogen or lower alkyl, and either R.sup.2 is hydrogen, trifluoromethyl, halogen, cyano or nitro and R.sup.3 is hydrogen or R.sup.2 is hydrogen and R.sup.3 is trifluoromethyl, halogen, cyano, nitro or lower alkyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. The compounds are useful in the antagonization of the central-depressant, muscle relaxant, ataxic, blood pressure-lowering and respiratory-depressant properties of 1,4-benzodiazepines which have tranquillizing activity, for example as antidotes in the case of intoxications with 1,4-benzodiazepines which have tranquillizing activity. Also presented are methods to produce the above imidazodiazepines.

  提供了以下结构的咪唑二氮杂环丙烷类化合物：其中A与标记为α和β的两个碳原子一起是基团，X是氧原子或硫原子，R.sup.1是氢原子或低碳基，R.sup.2是氢原子、三氟甲基、卤素、氰基或硝基，R.sup.3是氢原子或R.sup.2是氢原子且R.sup.3是三氟甲基、卤素、氰基、硝基或低碳基，以及它们的药用可接受的酸盐。这些化合物可用于拮抗具有镇静作用的1,4-苯二氮杂环丙烷类化合物的中枢抑制、肌肉松弛、共济失调、降低血压和呼吸抑制特性，例如作为中毒1,4-苯二氮杂环丙烷类化合物的镇静活性的解毒剂。还提供了制备上述咪唑二氮杂环丙烷类化合物的方法。