4-hydroxy-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnoline | 197359-38-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-hydroxy-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnoline
• 英文别名: 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-1H-cinnolin-4-one
• CAS: 197359-38-9
• 化学式: C₁₂H₁₄N₂O₄
• 分子量: 250.254
• InChiKey: NIEWYVLVFPOEEC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  69.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-hydroxy-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnoline 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 反应 2.0h， 以74%的产率得到4-chloro-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnoline
  参考文献：
  名称：

  一类新型有效的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的设计与构效关系。

  摘要：

  合成了一系列取代的4-苯胺基喹唑啉和相关化合物，作为血管内皮生长因子（VEGF）受体（Flt和KDR）酪氨酸激酶活性的潜在抑制剂。酶筛查表明，对于双环系统而言，存在窄的构效关系（SAR），喹唑啉，喹啉和cinnolines具有活性，通常优选喹唑啉和喹啉。对苯胺的取代进行了研究，并清楚地表明，在C-4'位置优选使用较小的亲脂性取代基，例如卤素或甲基。在C-2'位置优选小的取代基，例如氢和氟。在苯胺的间位引入羟基会产生最有效的Flt和KDR酪氨酸激酶活性抑制剂，其IC（50）值在纳摩尔范围内（例如10、12、13、16和18）。对喹唑啉C-6和C-7位置的研究表明，在C-7可以容忍大范围的取代基，而C-6的变化受到更大的限制。在C-7处，中性，碱性和杂芳族侧链产生非常有效的化合物，如甲氧基乙氧基衍生物13（IC（50）<2 nM）所示。与与FGF受体相关的抑制剂（50至3800倍）相比，我们的

  DOI：

  10.1021/jm990345w
• 作为产物：
  描述：

  香草乙酮 在 硫酸 、 硝酸 、 铁粉 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 4-hydroxy-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)cinnoline
  参考文献：
  名称：

  一类新型有效的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的设计与构效关系。

  摘要：

  合成了一系列取代的4-苯胺基喹唑啉和相关化合物，作为血管内皮生长因子（VEGF）受体（Flt和KDR）酪氨酸激酶活性的潜在抑制剂。酶筛查表明，对于双环系统而言，存在窄的构效关系（SAR），喹唑啉，喹啉和cinnolines具有活性，通常优选喹唑啉和喹啉。对苯胺的取代进行了研究，并清楚地表明，在C-4'位置优选使用较小的亲脂性取代基，例如卤素或甲基。在C-2'位置优选小的取代基，例如氢和氟。在苯胺的间位引入羟基会产生最有效的Flt和KDR酪氨酸激酶活性抑制剂，其IC（50）值在纳摩尔范围内（例如10、12、13、16和18）。对喹唑啉C-6和C-7位置的研究表明，在C-7可以容忍大范围的取代基，而C-6的变化受到更大的限制。在C-7处，中性，碱性和杂芳族侧链产生非常有效的化合物，如甲氧基乙氧基衍生物13（IC（50）<2 nM）所示。与与FGF受体相关的抑制剂（50至3800倍）相比，我们的

  DOI：

  10.1021/jm990345w

文献信息

• Cinnoline derivatives and use as medicine
  申请人：Zeneca Limited

  公开号：US06514971B1

  公开（公告）日：2003-02-04

  The invention relates to the use of cinnoline derivatives of formula (I) wherein Z represents —O—, —NH—, —S— or —CH2—; m is a n integer from 1 to 5; R1 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, nitro, cyano, trifluoromethyl, Cp1-3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3alkylthio or NR6R7 (wherein R6 and R7, which may be the same or different, each represents hydrogen or C1-3alkyl); R2 represents hydrogen, hydroxy, auoro, chioro, methoxy, amino or nitro; R3 represents hydroxy, halogeno, C1-3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro; R4 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, C1-3alkyl or a group R5—X1 (wherein X1 represents —O—, —CH2—, —S—, —SO—, —SO2—, —NR8CO—, —CONR9—, —SO2NR10—, —NR11SO2— or NR12— (wherein R8, R9, R10, R11 and R12 each independently represents hydrogen, C1-3alkyl or C1-3alkoxy C2-3alkyl) and R5 is an optionally substituted alkyl, carbocylic or heterocylic group which may be saturated or unsaturated and may be directly linked to the cinnoline ring or be linked via a carbon chain which may have heteroatom linking groups within it and salts thereof, in the manufacture of a medicament for use in the production of an anti angiogenic and/or vascular permeability reducing effect in a warmn-blooded animal such as a human being, processes for the preparation of such derivatives, pharmnaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmnaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and compounds of formula (I). The compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit the effects of VEGF, a property of value in the treatment of a number of disease states including cancer and rheumatoid arthritis.

  本发明涉及使用式（I）的喹啉衍生物，其中Z代表—O—，—NH—，—S—或—CH2—；m是1到5的整数；R1代表氢，羟基，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，Cp1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基或NR6R7（其中R6和R7，可能相同也可能不同，每个代表氢或C1-3烷基）；R2代表氢，羟基，氟，氯，甲氧基，氨基或硝基；R3代表羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基或硝基；R4代表氢，羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，C1-3烷基或一个基团R5—X1（其中X1代表—O—，—CH2—，—S—，—SO—，—SO2—，—NR8CO—，—CONR9—，—SO2NR10—，—NR11SO2—或NR12—（其中R8，R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基），而R5是一个可选择取代的烷基，碳环或杂环基，可以饱和或不饱和，并且可以直接连接到喹啉环或通过可能具有其中的杂原子连接基团的碳链连接，以及其盐，在制备用于在温血动物（如人类）中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物的制造中使用，制备这种衍生物的方法，含有式（I）化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物和式（I）的化合物。式（I）的化合物和其药学上可接受的盐抑制VEGF的效应，在治疗包括癌症和类风湿性关节炎在内的多种疾病状态中具有价值的特性。
• CINNOLINE DERIVATIVES AND USE AS MEDICINE
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：EP0888310A1

  公开（公告）日：1999-01-07
• US6514971B1
  申请人：——

  公开号：US6514971B1

  公开（公告）日：2003-02-04
• US7087602B2
  申请人：——

  公开号：US7087602B2

  公开（公告）日：2006-08-08
• [EN] CINNOLINE DERIVATIVES AND USE AS MEDICINE<br/>[FR] DERIVES DE CINNOLINE ET LEUR EMPLOI COMME MEDICAMENTS
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：WO1997034876A1

  公开（公告）日：1997-09-25

  (EN) The invention relates to the use of cinnoline derivatives of formula (I), wherein Z represents -O-, -NH-, -S- or -CH2-; m is an integer from 1 to 5; R1 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, nitro, cyano, trifluoromethyl, C1-3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3alkylthio or NR6R7 (wherein R6 and R7, which may be the same or different, each represents hydrogen or C1-3alkyl); R2 represents hydrogen, hydroxy, fluoro, chloro, methoxy, amino or nitro; R3 represents hydroxy, halogeno, C1-3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro; R4 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, cyano, nitro, amino, trifluoromethyl, C1-3alkyl or a group R5-X1 (wherein X1 represents -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR8CO-, -CONR9-, -SO2NR10-, -NR11SO2- or -NR12- (wherein R8, R9, R10, R11 and R12 each independently represents hydrogen, C1-3alkyl or C1-3alkoxy C2-3alkyl) and R5 is an optionally substituted alkyl, carbocyclic or heterocyclic group which may be saturated or unsaturated and may be directly linked to the cinnoline ring or be linked via a carbon chain which may have heteroatom linking groups within it and salts thereof, in the manufacture of a medicament for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in a warm-blooded animal such as a human being, processes for the preparation of such derivatives, pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and compounds of formula (I). The compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit the effects of VEGF, a property of value in the treatment of a number of disease states including cancer and rheumatoid arthritis.(FR) L'invention a trait à l'utilisation de dérivés de cinnoline répondant à la formule (I) dans laquelle Z représente -O-, -NH-, -S- ou -CH2, m est un nombre entier compris entre 1 et 5, R1 représente un hydrogène, un hydroxy, un halogéno, un nitro, un cyano, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C3, un alkoxy en C1-C3, un alkylthio en C1-C3 ou NR6R7 (R6 et R7, pouvant être identiques ou différents, représentent chacun un hydrogène ou un alkyle en C1-C3), R2 représente un hydrogène, un hydroxy, un fluoro, un chloro, un méthoxy, un amino ou un nitro, R3 représente un hydroxy, un halogéno, un alkyle en C1-C3, un alkoxy en C1-C3, un alkanoyloxy en C1-C3, un trifluorométhyle, un cyano, un amino ou un nitro, R4 représente un hydrogène, un hydroxy, un halogéno, un cyano, un nitro, un amino, un trifluorométhyle, un alkyle en C1-C3 ou un groupe R5-X1(X1 représentant -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR8CO-, -CONR9-, -SO2NR10-, -NR11SO2- ou -NR12- (R8, R9, R10, R11 et R12 représentent chacun, de manière indépendante, un hydrogène, un alkyle en C1-C3 ou un alkoxy en C1-C3 - alkyle en C2-C3) et R5 représente un alkyle éventuellement substitué, un groupe carbocyclique ou hétérocyclique pouvant être saturé ou insaturé et pouvant être lié directement au noyau cinnoline ou lui être lié par l'intermédiaire d'une chaîne carbone susceptible de renfermer des groupes hétéro-atomiques de liaison. Cette invention, qui porte également sur des sels de ces dérivés, a trait, en outre, à l'élaboration d'un médicament utilisé pour induire un effet anti-angiogénique et/ou réduire la perméabilité vasculaire chez un animal à sang chaud, un être humain par exemple. Elle concerne, de surcroît, la préparation des dérivés susmentionnés, de compositions pharmaceutiques contenant un composé de la formule (I) ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif ainsi que de composés de la formule (I). Les composés répondant à la formule (I) et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique inhibent les effets du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, ce qui est une propriété des plus appréciable pour le traitement d'un certain nombres d'états pathologiques parmi lesquels figurent le cancer et la polyarthrite rhumatismale.