羟基安非他酮 | 92264-81-8

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 标准物质
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 羟基安非他酮
• 中文别名: 1-(3-氯苯基)-2-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基]丙-1-酮
• 英文名称: Hydroxybupropion
• 英文别名: 6-hydroxybupropion；1-(3-chlorophenyl)-2-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]propan-1-one
• CAS: 92264-81-8
• 化学式: C₁₃H₁₈ClNO₂
• 分子量: 255.744
• InChiKey: AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  121-123°C
• 沸点：
  393.9±32.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.150±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  乙腈（微溶）、氯仿（微溶）、DMSO（微溶）、甲醇（微溶）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  F,Xn
• 安全说明：
  S16,S36/37
• 危险类别码：
  R11,R20/21/22,R36
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2922509090
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Hydroxybupropion 是 Bupropion 的主要活性代谢产物，主要通过 CYP2B6 代谢。Bupropion 是一种非典型的抗抑郁剂和戒烟药。Hydroxybupropion 抑制去甲肾上腺素 (norepinephrine uptake)，IC50 值为 1.7 μM，并且也是一种 nACh 受体拮抗剂。

靶点

• IC50: 1.7 μM (Norepinephrine uptake)
• nACh receptor

体内研究

血浆中 Hydroxybupropion 的浓度远高于其母药，达到 Bupropion 浓度的 10 到 100 倍。Hydroxybupropion 在对抗四环素苯扎嗪方面表现出更强的活性（表明在动物中的抗抑郁作用），且其 LD50 值低于顺式和反式的代谢物，这表明 Hydroxybupropion 是体内最重要的活性代谢产物之一，对抗抑郁活动至关重要。Hydroxybupropion 具有药理活性，能够抑制去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，并对抗尼古丁表现出抗抑郁效果，在啮齿类动物中具有显著的效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  羟基安非他酮 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 2-[[1-(3-Chlorophenyl)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]-2-methylpropan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and evaluation of the anticonvulsant activity of a series of 2-amino-1-phenyl-1-propanols derived from the metabolites of the antidepressant bupropion

  摘要：

  A series of 2-amino-1-phenyl-1-propanols that are structurally related to known metabolites of bupropion,1 (Wellbutrin(R)) were synthesized and evaluated as potential anticonvulsants. The (R*,R*)-2-tert-butylamino-1-(3-trifluoromethylphenyl) propanol 20 had an ED(50) of 16.5 +/- 2.8 mg/kg ip in mice in the maximal electroshock screen and was chosen for further evaluation. Copyright (C) 1996 Elsevier Science Ltd

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(96)00577-x
• 作为产物：
  描述：

  3'-氯丙酮苯 在 sodium iodide 溴 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 生成 羟基安非他酮
  参考文献：
  名称：

  WO2007/102008

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Enhancing transdermal delivery of opiod antagonists and agonistis using codrugs links to bupropion or hydroxybupropion
  申请人：Stinchcomb Audra L.

  公开号：US20090017102A1

  公开（公告）日：2009-01-15

  The present invention is directed to novel codrugs comprising bupropion or hydroxybupropion and an opioid antagonist or an opioid agonist joined together by chemical bonding. The codrugs provide a significant increase in the transdermal flux across human skin, as compared to the basic opioid antagonist or opioid agonist.

  本发明涉及新颖的共药物，包括由化学键连接的丁丙诺啡或羟基丁丙诺啡与阿片类拮抗剂或阿片类激动剂。与基本的阿片类拮抗剂或阿片类激动剂相比，这些共药物在人类皮肤上的透皮通量有显著提高。
• Evaluation of Cytochrome P450 Selectivity for Hydralazine as an Aldehyde Oxidase Inhibitor for Reaction Phenotyping
  作者：Xin Yang、Nathaniel Johnson、Li Di

  DOI：10.1016/j.xphs.2018.11.007

  日期：2019.4

  Hydralazine has been reported as a selective mechanism-based inactivator of aldehyde oxidase (AO) and it is widely used in the pharmaceutical industry for reaction phenotyping to estimate fraction metabolized by AO and to identify AO substrates. In this study, however, hydralazine was found to inhibit CYP1A2, 2B6, 2D6, and 3A in human suspension hepatocytes under reaction phenotyping assay conditions, at

  据报道，肼屈嗪是一种基于选择性机理的醛氧化酶（AO）灭活剂，它在制药行业中广泛用于反应表型分析，以评估AO代谢的组分并鉴定AO底物。然而，在这项研究中，发现肼苯哒嗪在化学表型测定条件下以化学敲除大多数AO活性（≥50μM）的浓度抑制人悬液肝细胞中的CYP1A2、2B6、2D6和3A。此外，肼屈嗪是CYP1A2的时间依赖性抑制剂。基于这些发现，在体外研究中使用肼屈嗪作为AO抑制剂时需要采取预防措施，因为由AO代谢的级分可能被高估，并且在识别AO底物​​时出现假阳性的可能性增加。
• Acetylshikonin is a novel non-selective cytochrome P450 inhibitor
  作者：Jong Cheol Shon、Nguyen Minh Phuc、Won Cheol Kim、Jae Kyung Heo、Zhexue Wu、Hyunyoung Lee、Kwang-Hyeon Liu

  DOI：10.1002/bdd.2101

  日期：2017.12

  Acetylshikonin is a biologically active compound with anti-cancer and anti-inflammatory activity, which is isolated from the roots of Lithospermum erythrorhizoma. An inhibitory effect of acetylshikonin against CYP2J2 activity was discovered recently. Based on this result, this study was expanded to evaluate the inhibitory effects of acetylshikonin against nine different cytochrome P450 (P450) isoforms

  乙酰紫草素是一种具有抗癌和抗炎活性的生物活性化合物，它是从紫草紫薇的根中分离出来的。最近发现乙酰紫草素对CYP2J2活性的抑制作用。基于此结果，本研究扩展到使用底物混合物温育测定法评估乙酰基紫草素对人肝微粒体（HLM）中9种不同的细胞色素P450（P450）同工型的抑制作用。乙酰紫草素对所有测试的P450表现出强烈的抑制作用，IC50值为1.4-4.0μm。乙酰紫草素与HLM和NADPH的预孵育不会改变抑制效果，表明乙酰紫草素不是基于机理的抑制剂。SKF-525A是一种广泛使用的非特异性P450抑制剂，对CYP1A2、2A6、2E1和2J2没有抑制活性，而对CYP2B6，CYP2C19和2D6表现出抑制作用，IC50值分别为2.5、3.6和0.5μm。我们的发现表明，乙酰紫草素可能是一种新型的通用P450抑制剂，可以代替SKF-525A。
• Metabolism of Bupropion by Carbonyl Reductases in Liver and Intestine
  作者：Jamie N. Connarn、Xinyuan Zhang、Andrew Babiskin、Duxin Sun

  DOI：10.1124/dmd.115.063107

  日期：2015.7

  Bupropion’s metabolism and the formation of hydroxybupropion in the liver by cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) has been extensively studied; however, the metabolism and formation of erythro/threohydrobupropion in the liver and intestine by carbonyl reductases (CR) has not been well characterized. The purpose of this investigation was to compare the relative contribution of the two metabolism pathways of bupropion (by CYP2B6 and CR) in the subcellular fractions of liver and intestine and to identify the CRs responsible for erythro/threohydrobupropion formation in the liver and the intestine. The results showed that the liver microsome generated the highest amount of hydroxybupropion ( V max = 131 pmol/min per milligram, K m = 87 μ M). In addition, liver microsome and S9 fractions formed similar levels of threohydrobupropion by CR ( V max = 98–99 pmol/min per milligram and K m = 186–265 μ M). Interestingly, the liver has similar capability to form hydroxybupropion (by CYP2B6) and threohydrobupropion (by CR). In contrast, none of the intestinal fractions generate hydroxybupropion, suggesting that the intestine does not have CYP2B6 available for metabolism of bupropion. However, intestinal S9 fraction formed threohydrobupropion to the extent of 25% of the amount of threohydrobupropion formed by liver S9 fraction. Enzyme inhibition and Western blots identified that 11 β -dehydrogenase isozyme 1 in the liver microsome fraction is mainly responsible for the formation of threohydrobupropion, and in the intestine AKR7 may be responsible for the same metabolite formation. These quantitative comparisons of bupropion metabolism by CR in the liver and intestine may provide new insight into its efficacy and side effects with respect to these metabolites.

  细胞色素 P450 2B6 (CYP2B6)对安非他酮在肝脏中的代谢和羟基安非他酮的形成进行了广泛的研究；然而，羰基还原酶 (CR) 对红曲/三氢安非他酮在肝脏和肠道中的代谢和形成还没有很好的描述。这项研究的目的是比较安非他酮在肝脏和肠道亚细胞组分中两种代谢途径（CYP2B6 和 CR）的相对贡献，并确定在肝脏和肠道中形成红代/三氢安非他酮的 CR。结果表明，肝微粒体产生的羟基安非他明量最高（V max = 131 pmol/min per milligram，K m = 87 μ M）。此外，肝脏微粒体和 S9 馏分通过 CR 生成了类似水平的曲安奈德（V max = 98-99 pmol/min per milligram，K m = 186-265 μ M）。有趣的是，肝脏形成羟基安非他明（通过 CYP2B6）和曲氢安非他明（通过 CR）的能力相似。与此相反，肠道馏分均不产生羟基安非他酮，这表明肠道中没有可用于安非他酮代谢的 CYP2B6。然而，肠道 S9 组份形成的安非他酮为肝脏 S9 组份形成的安非他酮的 25%。通过酶抑制和 Western 印迹发现，肝脏微粒体部分中的 11 β - 脱氢酶同工酶 1 主要负责形成曲安奈德，而肠道中的 AKR7 可能负责形成相同的代谢物。通过这些定量比较 CR 在肝脏和肠道中的安非他酮代谢情况，可以为了解安非他酮在这些代谢物方面的疗效和副作用提供新的视角。
• Enzyme-catalyzed dynamic kinetic resolution process for preparing (+)-(2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinoland salts and solvates thereof
  申请人：Partridge Joseph John

  公开号：US20070093486A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  A process for preparing (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof such as the (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol hydrochloride salt via enzyme-catalyzed dynamic kinetic resolutions is provided.

  本发明提供了一种通过酶催化动力学分辨法制备(+)-(2S,3S)-2-(3-氯苯基)-3,5,5-三甲基-2-吗啉醇、制药可接受的盐和溶剂，如(+)-(2S,3S)-2-(3-氯苯基)-3,5,5-三甲基-2-吗啉醇盐酸盐的方法。