[4-(Cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-14-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2,15-dioxo-3,16-diazatricyclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-yl] 4-fluoro-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate | 850876-88-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: [4-(Cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-14-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2,15-dioxo-3,16-diazatricyclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-yl] 4-fluoro-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate
• CAS: 850876-88-9
• 化学式: C₃₅H₄₆FN₅O₉S
• 分子量: 731.8
• InChiKey: ZVTDLPBHTSMEJZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >165°C (dec.)
• 密度：
  1.41
• 溶解度：
  可溶于丙酮（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Danoprevir (ITMN-191, RG7227) 是一种肽类抑制剂，专门作用于丙型肝炎病毒(HCV)的NS3/4A蛋白酶，其IC50值为0.2至3.5 nM。它对HCV 1A、1B、4、5和6基因型的抑制效果远高于对2B和3A基因型的抑制效果，大约高出10倍左右。该药物已进入二期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
HCV /4A protease	0.2 nM-3.5 nM

体外研究

Danoprevir (0.29 nM) 能有效抑制 /4A蛋白酶，而10 μM的Danoprevir则对79种不同的蛋白酶、离子通道、转运蛋白及细胞表面受体均无抑制作用。Danoprevir与 /4A第一次结合后能维持5小时以上，并保持其抑制活性状态。在45 nM浓度下，Danoprevir能够消除来自Huh7肝细胞衍生的HCV基因型1b复制子，其EC50值为1.8 nM。含有特定突变体V36M、R109K和V170A的亚基因组复制子细胞系未表现出抗Danoprevir性，但R155K突变则显著增强了对Danoprevir的抗性。在Huh7.5细胞中转染重组病毒后，Danoprevir显示出良好的抗病原体抑制效果，在作用于HCV基因型 1、4和6时IC50值为2-3 nM，比作用于基因型2/3/5 (280-750 nM)低100倍以上。

体内研究

Danoprevir以30 mg/kg的剂量给予鼠或猴处理12小时后，可在肝脏中检测到其浓度下降。随后提高药物浓度可从细胞中清除复制子。

文献信息

• [EN] HCV PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES DE VHC
  申请人：TAIGEN BIOTECHNOLOGY CO LTD

  公开号：WO2011034518A1

  公开（公告）日：2011-03-24

  This invention relates to macrocyclic compounds shown in the specification. These compounds can be used to treat hepatitis C virus infection.

  这项发明涉及说明书中显示的大环化合物。这些化合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染。
• HCV PROTEASE INHIBITORS
  申请人：Lin Chu-chung

  公开号：US20090286814A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  This invention relates to macrocyclic compounds of formula (I) or (II) shown in the specification. These compounds can be used to treat hepatitis C virus infection.

  这项发明涉及规范中显示的式(I)或(II)的大环化合物。这些化合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染。
• MACROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF VIRAL REPLICATION
  申请人：BLATT LAWRENCE M.

  公开号：US20090286843A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The embodiments provide compounds of the general formulas I-XIX, as well as compositions, including pharmaceutical compositions, comprising a subject compound. The embodiments further provide treatment methods, including methods of treating flaviviral infection, including hepatitis C virus infection and methods of treating liver fibrosis, the methods generally involving administering to an individual in need thereof an effective amount of a subject compound or composition.

  该实施例提供了一般式I-XIX的化合物，以及包括药物组合物在内的组合物。该实施例还提供了治疗方法，包括治疗黄热病毒感染的方法，包括丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，通常涉及向需要治疗的个体施用所述化合物或组合物的有效量。
• US7491794B2
  申请人：——

  公开号：US7491794B2

  公开（公告）日：2009-02-17
• US8389560B2
  申请人：——

  公开号：US8389560B2

  公开（公告）日：2013-03-05