tert-butyl (3R,4S,5S)-4-{[(benzyloxy)carbonyl](methyl)amino}-3-methoxy-5-methylheptanoate | 120205-58-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: tert-butyl (3R,4S,5S)-4-{[(benzyloxy)carbonyl](methyl)amino}-3-methoxy-5-methylheptanoate
• 英文别名: Monomethyl auristatin E intermediate-9；tert-butyl (3R,4S,5S)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]heptanoate
• CAS: 120205-58-5
• 化学式: C₂₂H₃₅NO₅
• 分子量: 393.524
• InChiKey: PCUHBNWYHLQSBO-HQRMLTQVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  65.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

Monomethyl auristatin E中间体-9 是合成 Monomethyl auristatin E（HY-15162）的关键反应物。MMAE 具有抗癌活性，是一种微管蛋白聚合抑制剂，广泛用作抗体-药物偶联物（ADCs）中的细胞毒性成分。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (3R,4S,5S)-4-{[(benzyloxy)carbonyl](methyl)amino}-3-methoxy-5-methylheptanoate 在 palladium on activated charcoal 氰基磷酸二乙酯 、 氢气 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 (S)-2-((S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((s)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-2-苯基-1-(噻唑-2-基）乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺
  参考文献：
  名称：

  新型dolastatin 10类似物的合成和抗肿瘤活性。

  摘要：

  Dolastatin 10（1）是有效的抗肿瘤五肽。合成了各自在组成氨基酸衍生物之一上修饰的新型dolastatin 10类似物，并评估了其对小鼠中P388白血病的抗肿瘤活性。讨论了抗肿瘤活性的结构要求。一些类似物31c，35c，38b和50c在体内显示出出色的活性。选择没有噻唑基团1的高活性50c作为抗肿瘤剂进行进一步开发。

  DOI：

  10.1248/cpb.43.1706
• 作为产物：
  描述：

  N-苄氧羰基-N-甲基-L-异亮氨酸 在 硼烷四氢呋喃络合物 、 trimethoxonium tetrafluoroborate 、 三氧化硫吡啶 、 1,8-双二甲氨基萘 、 三乙胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二甲基亚砜 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 tert-butyl (3R,4S,5S)-4-{[(benzyloxy)carbonyl](methyl)amino}-3-methoxy-5-methylheptanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CYTOTOXIC PEPTIDES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES THEREOF
  [FR] PEPTIDES CYTOTOXIQUES ET CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENTS DE CEUX-CI

  摘要：

  公开号：

  WO2013072813A3

文献信息

• CYTOTOXIC PEPTIDES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES THEREOF
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20130129753A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention is directed to cytotoxic pentapeptides, to antibody drug conjugates thereof, and to methods for using the same to treat cancer.

  本发明涉及细胞毒性五肽，其抗体药物偶联物，以及使用它们治疗癌症的方法。
• Dolastatins 23: stereospecific synthesis of dolaisoleuine
  作者：George R. Pettit、Douglas D. Burkett、Michael D. Williams

  DOI：10.1039/p19960000853

  日期：——

  centres. We report herein highly stereoselective routes to both natural (3R,4S,5S)-dolaisoleuine 2 and its 3S,4S,5S-isomer 14 (Z replaces H) using an asymmetric aldol methodology. Key reaction steps are condensation of chiral α-(methylsulfanyl)acetyloxazolidinone 4d with (S)-N-Z-N-Me-isoleucinal 6 using dibutylboron triflate followed by reductive desulfurization, O-methylation and cleavage of the oxazolidinone

  分离自软体动物Dolabella auricularia的非凡的抗肿瘤肽dolastatin 10目前正在临床开发中，并且已经对其总合成进行了进一步的改进。主要的努力是针对设计对多lastatin 10个氨基酸的单元dolaisoleuine 2和dolaproine 3的立体选择路线，每个单元具有三个手性中心。我们在此报告了对天然（3 R，4 S，5 S）-dolaisoleuine 2及其3 S，4 S，5 S的高度立体选择性的途径-不对称异构体14（Z取代H）使用不对称的羟醛方法。关键反应步骤是使用三氟甲磺酸二丁基硼将手性α-（甲基硫烷基）乙酰基恶唑烷酮4d与（S）-N - Z - N -Me-异亮氨酸6缩合，然后进行还原脱硫，O-甲基化并裂解恶唑烷酮助剂以完成简单的反应。路线ñ -benzyloxycarbonyldolaisoleuine 10。通过手性代恶唑烷酮5D为4d中的3
• Dolastatin H and Isodolastatin H, Potent Cytotoxic Peptides from the Sea Hare <i>Dolabella auricularia</i>:  Isolation, Stereostructures, and Synthesis
  作者：Hiroki Sone、Takunobu Shibata、Tatsuya Fujita、Makoto Ojika、Kiyoyuki Yamada

  DOI：10.1021/ja9519086

  日期：1996.1.1

  compounds, 2 and 3, is that 3-phenylpropane-1,2-diol is attached through the ester linkage to the C-terminus of a tetrapeptide containing unusual amino acids. The absolute stereostructures of 2 and 3 were unambiguously determined by enantioselective total synthesis. A cytotoxicity test for synthetic 2, 3, and their C-2 epimers revealed that the stereochemistry of the 3-phenylpropane-1,2-diol moiety on

  对日本海兔 Dolabella auricularia 的细胞毒性成分进行的生物测定定向研究导致从湿动物中以 9 × 10-7% 的产量分离出两种细胞毒性化合物，称为 dolastatin H (2) 和 isodolastatin H (3) . 根据光谱分析，这些化合物被证明是与从该动物的西印度洋标本中分离出的 dolastatin 10 (1) 密切相关的新肽。这些新化合物 2 和 3 的显着结构特征是 3-苯基丙烷-1,2-二醇通过酯键连接到含有罕见氨基酸的四肽的 C 端。2 和 3 的绝对立体结构由对映选择性全合成明确确定。合成 2、3、和他们的 C-2 差向异构体表明，C 端 3-苯基丙烷-1,2-二醇部分的立体化学在其细胞毒性中起着重要作用。对鼠 P388 leu 的体内抗肿瘤活性...
• Rational Design of Azastatin as a Potential ADC Payload with Reduced Bystander Killing
  作者：Rafael W. Hartmann、Raphael Fahrner、Denys Shevshenko、Mårten Fyrknäs、Rolf Larsson、Fredrik Lehmann、Luke R. Odell

  DOI：10.1002/cmdc.202000497

  日期：2020.12.15

  side chain amine for antibody conjugation. The synthesis of Cbz‐azastatin methyl ester, which included the C2‐elongation and diastereoselective reduction of two proteinogenic amino acids as key transformations, was accomplished in 22 steps and 0.76 % overall yield. While Cbz‐protected azastatin methyl ester (0.13–3.0 nM) inhibited proliferation more potently than MMAE (0.47–6.5 nM), removal of the Cbz‐group

  Auristatin 是一类超强微管抑制剂，其在肿瘤学中的临床日益普及是基于它们作为抗体药物偶联物 (ADC) 的有效负载。然而，最广泛使用的阿里他汀（MMAE）已被证明会导致肿瘤附近的非病理细胞凋亡（“旁观者杀伤”）。在此，我们介绍阿扎他汀，一类新的阿里他汀衍生物，包含用于抗体缀合的侧链胺。Cbz-azastatin 甲酯的合成，包括 C2 延伸和两个蛋白氨基酸的非对映选择性还原作为关键转化，经过 22 个步骤完成，总产率为 0.76%。虽然 Cbz 保护的阿扎他汀甲酯 (0.13–3.0 nM) 比 MMAE (0.47–6.5 nM) 更有效地抑制增殖，但去除 Cbz 基团会显着增加 IC 50值 (9.8–170 nM)。我们将去保护的阿扎他汀甲酯的表观细胞毒性降低归因于缺乏膜通透性。这些结果清楚地表明阿扎他汀是一类新型细胞毒性有效负载，非常适合用于下一代 ADC 开发。
• Synthesis and evaluation of novel dolastatin 10 derivatives for versatile conjugations
  作者：Shinya Yokosaka、Akiko Izawa、Chizuka Sakai、Eri Sakurada、Yasuhiro Morita、Yukihiro Nishio

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.02.011

  日期：2018.5

  several of its analogs have recently been used as payloads in antibody drug conjugates. Herein, we describe the design and synthesis of a series of novel dolastatin 10 analogs useful as payloads for conjugated drugs. We explored analogs containing functional groups at the thiazole moiety at the C-terminal of dolastatin 10. The functional groups included amines, alcohols, and thiols, which are representative

  Dolastatin 10（1）是一种高效的细胞毒性微管抑制剂（细胞毒性IC 50  <5.0 nM），其几种类似物最近已被用作抗体药物偶联物中的有效载荷。在本文中，我们描述了一系列新颖的dolastatin 10类似物的设计和合成，这些类似物可用作结合药物的有效载荷。我们探索了在C的噻唑部分含有官能团的类似物-dolastatin 10的末端。官能团包括胺，醇和硫醇，它们是已知结合药物中使用的代表性结构。这些新颖的类似物在肿瘤细胞增殖试验中显示出出色的功效，因此，该系列的dolastatin 10类似物适合用作缀合药物中的通用有效负载。还讨论了对类似物的结构-活性关系的见解。