methyl (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate-2-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)ethyl ester hydrochloride | 89226-75-5

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate-2-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)ethyl ester hydrochloride
• 英文别名: (+)-manidipine dihydrochloride；S-manidipine dihydrochloride；manidipine hydrochloride；5-O-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethyl] 3-O-methyl (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride
• CAS: 89226-75-5；119992-99-3；126229-12-7；126372-04-1
• 化学式: C₃₅H₃₈N₄O₆*2ClH
• 分子量: 683.632
• InChiKey: UFIXGLLGFBWKAV-UCRKPPETSA-N

物化性质

• 熔点：
  157-163°; mp 174-180°; mp 167-170°
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.37
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

作用

马尼地平能够同时阻断L型和T型钙通道，对肾小球入球小动脉和出球小动脉均有扩张作用。其肾脏保护效果优于氨氯地平。

生物活性

Manidipine 2HCl（CV-4093）是马尼地平的盐酸盐形式，作为钙通道阻断剂，IC50值为2.6 nM，常用于抗高血压治疗。临床阶段：Phase 4。

目标	值
钙通道 （豚鼠单室心肌细胞）	2.6 nM

体外研究

在保持电位为−37 mV的条件下，当浓度高于0.1 nM时，Manidipine能够降低钙离子浓度响应曲线。Manidipine可抑制冠状动脉和肾动脉，其pIC50值分别为9.3 nM和9.1 nM；此外，它还部分抑制交感神经活性，并抑制灌注去甲肾上腺素后的平均动脉压反应，同时抑制醛固酮的分泌。Manidipine还能增加尿钙和尿酸排出量，在纳摩尔级浓度下有效调节参与系膜细胞促炎性变化的基因转录。

体内研究

在3 mg/kg 和10 mg/kg剂量下，口服马尼地平能剂量依赖性降低三类高血压大鼠的收缩压。在10 mg/kg剂量时，给药1小时至3小时内血压降至正常水平，并至少持续8小时。10 μg/kg 的剂量显著增强了降血压作用；此外，在静息膜电位为-80 mV的情况下，低浓度（1-3 nM）的马尼地平可以增强-20 mV去极化脉冲诱发的钙离子流。然而，对钙离子流的抑制效应发展缓慢，需要大约10分钟才能达到最大效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (4R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基L)-3,5-吡啶二羧酸-3-甲酯 在 盐酸 、 氯化亚砜 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.67h， 生成 methyl (4S)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate-2-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)ethyl ester hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  1，（4-二苯基甲基-1-哌嗪基）乙基甲基1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸（马尼地平）二盐酸盐的旋光异构体的合成及生物活性。

  摘要：

  对映体（+）-和（-）-马尼地平（1）二盐酸盐分别通过旋光性单羧酸（-）-6和（+）-6的酯化反应合成。（S）-（+）-1和（R）-（-）-1的绝对构型是通过对（-）-6衍生的（+）-7的X射线晶体学分析明确确定的。（S）-（+）-1在自发性高血压（SHR）以及使用[3H]的放射性配体结合测定中，其抗高血压活性是（R）-（-）-异构体的30倍和80倍分别是尼群地平。

  DOI：

  10.1248/cpb.37.2225

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS AU STRESS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2010137738A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention provides a novel heterocyclic compound. A heterocyclic compound represented by general formula (1) wherein, R1 and R2, each independently represent hydrogen; a phenyl lower alkyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group and the like on a benzene ring and/or a lower alkyl group; or a cyclo C3-C8 alkyl lower alkyl group; or the like; R3 represents a lower alkynyl group or the like; R4 represents a phenyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a 1,3,4-oxadiazolyl group that may have e.g., halogen or a heterocyclic group selected from pyridyl group and the like; the heterocyclic group may have at least one substituent(s) selected from a lower alkoxy group and the like or a salt thereof.

  本发明提供了一种新颖的杂环化合物。一种由通式（1）表示的杂环化合物，其中，R1和R2分别独立表示氢；苯基较低烷基基团，可能在苯环和/或较低烷基基团上具有从较低烷基基团等组成的取代基；或环C3-C8烷基较低烷基基团；或类似物；R3表示较低炔基基团或类似物；R4表示可能具有从1,3,4-噁二唑基团（例如，卤素）或从吡啶基团等组成的取代基的苯基团；所述杂环基可能具有至少一个从较低烷氧基等选择的取代基或其盐。
• Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
  申请人：Maeda Kimiya

  公开号：US20050059810A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  A dibenzylamine compound represented by the formula (1) wherein R 1 and R 2 are each a C 1-6 alkyl group optionally substituted by halogen atoms and the like; R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, a halogen atom and the like, or R 3 and R 4 may form, together with carbon atoms bonded thereto, a homocyclic or heterocyclic ring optionally having substituent(s); A is —N(R 7 ) (R 8 ) and the like; ring B is an aryl group or a heterocyclic residue; R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a C 1-6 alkyl group and the like; n is an integer of 1 to 3, a prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof show selective and potent CETP inhibitory activity, and therefore, they can be provided as therapeutic or prophylactic agents for hyperlipidemia or arteriosclerosis and the like.

  一种二苄胺化合物，其化学式如下： 其中，R1和R2分别是C1-6烷基基团，可选择性地被卤原子等取代；R3、R4和R5分别是氢原子、卤原子等，或者R3和R4可以与与之相结合的碳原子一起形成一个具有取代基的同环或异环环；A是-N(R7)(R8)等；环B是芳基或杂环残基；R6是氢原子、卤原子、硝基、C1-6烷基基团等；n是1到3的整数，其前体和药学上可接受的盐表现出选择性和强效的CETP抑制活性，因此，它们可以作为治疗或预防高脂血症或动脉硬化等疾病的药物。
• Pharmaceutical preparation containing copolyvidone
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US10098866B2

  公开（公告）日：2018-10-16

  A stabilized preparation which comprises: a unstable drug in a polyethylene glycol-containing preparation; and a coating agent comprising a copolyvidone instead of polyethylene glycol with which the drug is coated.

  一种稳定的制剂，包括：在聚乙二醇含制剂中的不稳定药物；以及一种包衣剂，其包衣剂包括一种共聚维酮，而不是用聚乙二醇包衣药物。
• Nitrogen-containing fused ring compounds and use thereof
  申请人：Hirata Kazuyuki

  公开号：US20070010670A1

  公开（公告）日：2007-01-11

  A URAT1 activity inhibitor containing a nitrogen-containing fused ring compound represented by the following formula [1]: wherein each symbol is as defined in the description. The present invention is useful for the prophylaxis or treatment of pathology showing involvement of uric acid, such as hyperuricemia, gouty tophus, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, renal function disorder, coronary artery disease, ischemic heart disease and the like.

  一种包含氮含有融合环化合物的URAT1活性抑制剂，其化学式如下所示[1]： 其中每个符号如描述中所定义。本发明对于预防或治疗显示尿酸参与的病理学，如高尿酸血症、痛风石、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节炎、痛风性肾脏、尿路结石、肾功能障碍、冠状动脉疾病、缺血性心脏病等方面具有用处。
• Benzoxazepinones and their use as squalene synthase inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20030078251A1

  公开（公告）日：2003-04-24

  There is disclosed a compound represented by the formula [I]: 1 wherein R 1 is optionally substituted 1-carboxyethyl group, optionally substituted alkyl-sulfonyl group, optionally substituted (carboxy-cycloalkyl)-alkyl group, —X 1 —X 2 —Ar—X 3 —X 4 —COOH (wherein X 1 and X 4 are a bond or alkylene group, X 2 and X 3 are a bond, —O—, —S—, Ar is divalent aromatic group etc.), R 2 is alkyl group optionally substituted with alkanoyloxy group and/or hydroxy group, R 3 is alkyl group, and W is halogen atom, etc., or a salt thereof. The compound has the cholesterol lowering activity and the triglyceride lowering activity and is useful for preventing and/or treating hyperlipidemia.

  披露了一种由公式[I]表示的化合物： 1 其中R 1 是可选地取代的1-羧乙基，可选地取代的烷基亚磺酰基，可选地取代的(羧基环烷基)-烷基，—X 1 —X 2 —Ar—X 3 —X 4 —COOH(其中X 1 和X 4 是键或亚烷基，X 2 和X 3 是键，—O—，—S—，Ar是二价芳香族等)，R 2 是可选地由酰氧基和/或羟基取代的烷基，R 3 是烷基，W是卤素原子等，或其盐。该化合物具有降低胆固醇活性和降低甘油三酯活性，用于预防或治疗高脂血症。