Mc-MMAF | 863971-19-1

• 物质功能分类: 生物 - 蛋白与多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: Mc-MMAF
• 英文别名: maleimidocaproyl-monomethyl auristatin F；Mafodotin；(2S)-2-[[(2R,3R)-3-[(2S)-1-[(3R,4S,5S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid
• CAS: 863971-19-1
• 化学式: C₄₉H₇₆N₆O₁₁
• 分子量: 925.176
• InChiKey: ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N

物化性质

• 沸点：
  1052.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.167±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥100mg/mL（108.09mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  66
• 可旋转键数：
  27
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  212
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P280,P284,P301+P310,P302+P350
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H300,H310,H330
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

Drug-Linker Conjugates 可以扩展单克隆抗体的效用并提高其效力和有效性，因此常被用作将有毒有效负载靶向并递送至所选患病组织的手段。Drug-Linker 与抗体的位点特异性结合可能涉及对 mAb 进行基因工程改造，引入离散、可用的半胱氨酸或非天然氨基酸，并通过正交反应性官能团处理（如醛、酮、叠氮基或炔基标签）来实现。这些位点特异性方法不仅增加了 ADC 的均一性，还能够利用除硫醇或胺之外的新型生物正交化学部分。

Mc-MMAF（CAS: 863971-19-1）是由高效微管抑制剂 Monomethyl auristatin F (MMAF) 与保护基团 maleimidocaproyl 偶联而成。MMAF 是一种抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，毒性低于 MMAE。

VcMMAE（CAS:646502-53-6）是抗体药物复合体的一部分 (ADC)，具有抗癌活性，它由 MMAE 和 Vc 连接而成。

Mc-MMAF 是由高效微管抑制剂 Monomethyl auristatin F (MMAF) 与保护基团 maleimidocaproyl 偶联而成。MMAF 是一种抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，并且毒性低于 MMAE，适用于抗体偶联药物 (ADC)。

靶点

• Auristatin

体外研究

• MMAF 是一种带有带电 C-末端苯丙氨酸的新一代 auristatin 衍生物，其细胞毒性活性低于其未带电的同系物 Monomethyl auristatin E (MMAE)。由于 MMAF 高度有毒，不能直接用作药物。当通过蛋白酶可切连接臂与针对内化、肿瘤特异性细胞表面抗原的单克隆抗体偶联时，它会产生强烈的抗肿瘤效应。在进入肿瘤细胞后，连接臂会由溶酶体中的 cathepsin 分解，从而激活其抗有丝分裂机制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Mc-MMAF 、 辅酶 A 生成
  参考文献：
  名称：

  Efficient Preparation of Site-Specific Antibody–Drug Conjugates Using Phosphopantetheinyl Transferases

  摘要：

  由磷酸泛乙烯基转移酶（PPTase）催化的翻译后修饰以前曾被用于用结构不同的分子对蛋白质进行位点特异性标记。PPT 酶催化的结果是共价修饰酰基/肽基载体蛋白及其替代底物中的丝氨酸残基，这些底物通常融合在 N 端或 C 端。为了测试 PPT 酶在制备抗体-药物共轭物（ADC）中的作用，我们在曲妥珠单抗的 110 个恒定区环路位置插入了 11 和 12 聚合的 PPT 酶底物序列。使用 Sfp-PPTase 可以在 63 个位点上有效地标记 auristatin 毒素，从而得到 95 个均一的 ADC。在CH1结构域标记的ADC总体上显示出极佳的药代动力学特征，药物损失可以忽略不计。在小鼠药代动力学研究中，一部分 CH2 结构域共轭物的清除率较快。快速清除与特定抗体较低的热稳定性有关。与共轭部位无关，几乎所有 ADC 对 HER2 阳性细胞株都具有亚摩尔体外细胞毒性。一种选定的 ADC 在单剂量为 3 毫克/千克的异种移植模型中诱导肿瘤消退，这表明 PPTase 介导的共轭适合生产高效、均质的 ADC。

  DOI：

  10.1021/acs.bioconjchem.5b00558
• 作为产物：
  描述：

  N-苄氧羰基-N-甲基-L-缬氨酸 在 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 36.5h， 生成 Mc-MMAF
  参考文献：
  名称：

  一种用于抗体药物偶联物的药物-连接子MC-MMAF的制备方法及其中间体

  摘要：

  本发明提供一种用于抗体偶联药物的药物‑连接子MC‑MMAF的制备方法及其中间体。本发明的制备方法提高了N端的反应活性，从而有效的控制了消旋反应的发生；不直接使用毒素MMAF，而采用毒性较低的片段肽，降低了大量生产时的操作难度；无需反相制备，操作简便。

  公开号：

  CN109928908B

文献信息

• [EN] AURISTATIN DERIVATIVES AND CONJUGATES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AURISTATINE ET CONJUGUÉS DE CEUX-CI
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015189791A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  Disclosed herein are novel compounds of formula (I) as described herein, and the use of such peptides in making immunoconjugates (i.e Antibody Drug Conjugates) Also described herein are immunoconjugates (i.e Antibody Drug Conjugates) comprising such novel compound linked to an antigen binding moiety, such as an antibody; where such immunoconjugates are useful for treating cell proliferative disorders. The invention further provides pharmaceutical compositions comprising these immunoconjugates, compositions comprising the immunoconjugates with a therapeutic co-agent, and methods to use these immunoconjugates and compositions for treating cell proliferation disorders.

  本文披露了如下所述的化合物(I)的新颖化合物，以及在制备免疫结合物（即抗体药物结合物）中使用这些肽的用途。本文还描述了包括这种新颖化合物与抗原结合基团（如抗体）连接的免疫结合物（即抗体药物结合物），这些免疫结合物可用于治疗细胞增殖性疾病。该发明还提供了包括这些免疫结合物的药物组合物，包括与治疗性辅助剂一起的免疫结合物的组合物，以及使用这些免疫结合物和组合物治疗细胞增殖性疾病的方法。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。
• METHOD FOR PRODUCING ANTIBODY-DRUG CONJUGATE INTERMEDIATE BY ADDITION OF ACID AND USE THEREOF
  申请人：MABPLEX INTERNATIONAL CO., LTD.

  公开号：US20210393733A1

  公开（公告）日：2021-12-23

  Provided is a method for producing an antibody-drug conjugate intermediate by addition of acid. An acid additive is used to convert the monomethyl auristatin derivative into a salt thereof to participate in the reaction. The addition of the acid additive can significantly improve the yield of the final product. In addition, the low price of the acid additive greatly reduces the production cost of the final ADC product. Moreover, the method of the present invention adopts a one-step preparation process, in addition to a higher yield of the final product, not only reducing the cost of the consumables, labor, equipment, site, raw materials and the like in the production, but also greatly reducing the production of the waste liquid, and thus reducing production costs and improving production efficiency, and making the method suitable for industrial large-scale production.

  提供了一种通过添加酸来制备抗体药物结合物中间体的方法。使用酸添加剂将单甲基奥利斯塔汀衍生物转化为其盐以参与反应。添加酸添加剂可以显著提高最终产品的产量。此外，酸添加剂的低价格大大降低了最终ADC产品的生产成本。此外，本发明的方法采用一步法制备过程，除了最终产品产量更高外，不仅减少了生产中的耗材、劳动力、设备、场地、原材料等成本，还大大减少了废液的产生，从而降低了生产成本，提高了生产效率，并使该方法适用于工业大规模生产。
• 一种抗体药物偶联物及其应用
  申请人：烟台迈百瑞国际生物医药有限公司

  公开号：CN110997010A

  公开（公告）日：2020-04-10

  本发明提供了一种通过一个或多个半胱氨酸残基或半胱氨酸衍生物残基作为药物连接载体，在抗体的有限个连接位点上同时偶联一个或多个药物，从而制备药物载量更高或者可以选择毒性较低的药物制备ADC产品，从而获得治疗窗口更大的ADC产品。此外，由于可在一个连接位点偶联多个药物分子，因此在制备相同DAR值的抗体药物偶联物情况下，通过本发明方法所获得的ADC产品均一性也更好。并且在生产中所需要使用的抗体用量也能得以大幅降低，从而有效的降低了生产成本。采用本发明方法所制备的抗体药物偶联物，与同一位点仅能连接一个药物分子的抗体药物偶联物相比，在偶联的药物分子总量大幅降低的情况下，对肿瘤细胞仍能起到相同的抑制或杀伤效果。
• [EN] MULTI-DRUG ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENTS MULT-MÉDICAMENTS
  申请人：SEATTLE GENETICS INC

  公开号：WO2018112253A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The present disclosure provides, inter alia, multi-drug Antibody Drug Conjugates (MD- ADCs) and Linking Assembly (LA) Units that are constructed in a site-specific matter via 'orthogonal' deprotection and drug loading. Also provided are, Protected Linking Assembly Units, which allow for 'orthogonal' deprotection and construction of MD- ADCs and LA Units of the present disclosure.

  本公开提供了多种抗体药物联合物(MD-ADCs)和连接组件(LA)单元，这些单元是通过“正交”去保护和药物装载以特定的方式构建的。还提供了受保护的连接组件单元，这些单元允许进行“正交”去保护和构建本公开的MD-ADCs和LA单元。