2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-carbonitrile | 101810-73-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-carbonitrile
• 英文别名: Pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile, 2,4-diamino-5-methyl-；2,4-diamino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile
• CAS: 101810-73-5
• 化学式: C₉H₈N₆
• 分子量: 200.203
• InChiKey: NBFQHQOVUVTNSM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  575.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-carbonitrile 在 镍 sodium hydroxide 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 20.0~23.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 10.0h， 生成 N-pyrimidin-6-yl)methyl>amino>benzoyl>-L-glutamic acid
  参考文献：
  名称：

  氨基蝶呤，甲氨蝶呤，叶酸和N10-甲基叶酸的5-甲基-5-脱氮类似物的合成和抗叶酸活性。

  摘要：

  有证据表明，经典叶酸抗代谢物的5位和10位修饰导致化合物与正常增生组织相比在肿瘤中具有有利的差异膜转运，这促使人们对5-烷基-5-脱氮类似物进行了研究。将其已知的6-氯前体进行氢解制得的2-氨基-4-甲基-3,5-吡啶二甲腈用胍处理，得到2,4-二氨基-5-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6 -甲腈，其通过相应的醛和羟甲基化合物转化为6-（溴甲基）-2,4-二氨基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶。腈8与N-（4-氨基-苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的还原缩合，然后酯水解，得到5-甲基-5-脱氮杂min蝶呤。用甲醛和Na（CN）BH3处理12，得到5-甲基-5-脱氮甲氨蝶呤，它也由15和N-[（4-甲基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸二甲酯制备，然后酯水解。5-甲基-10-乙基-5-脱氮杂氨基蝶呤类似地由15制备。对5-甲基-5-脱氮杂类似物与先前报道的5-脱氮杂氨基蝶呤和5-脱氮氨甲蝶呤的生物学

  DOI：

  10.1021/jm00156a029
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氯-3,5-二氰基-4-甲基吡啶 在 10percent Pd/C 氢气 、 sodium methylate 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 264.33h， 生成 2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  设计，合成，计算预测和生物学评估酯类软药物，作为卡氏肺孢子虫中二氢叶酸还原酶的抑制剂。

  摘要：

  已经设计，合成和评估了一系列与非经典二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂曲美曲塞和匹瑞特昔姆相关的亲脂性软药物，并在DHFR分析中进行了评估，其中特别强调了对卡氏假单胞菌DHFR的抑制作用。最好的抑制剂在连接两个芳族系统的桥中包含一个酯键，其效价比曲美曲酯和派立特新的效价低约10倍。代谢物被设计为弱抑制剂。此外，为了更好地理解决定选择性的因素，对卡氏肺孢子虫和人酶中的三个配体与DHFR进行了分子动力学模拟。使用线性相互作用能法可以正确地确定DHFR的相对抑制率。软性药物旨在用于当地管理。选择了一种代表性的酯用于大鼠的药代动力学研究，发现该酯能快速代谢降解成预期的无活性代谢物。

  DOI：

  10.1021/jm010856u

文献信息

• Antimycobacterial Activities of 2,4-Diamino-5-Deazapteridine Derivatives and Effects on Mycobacterial Dihydrofolate Reductase
  作者：William J. Suling、Lainne E. Seitz、Vibha Pathak、Louise Westbrook、Esther W. Barrow、Sabrina Zywno-van-Ginkel、Robert C. Reynolds、J. Robert Piper、William W. Barrow

  DOI：10.1128/aac.44.10.2784-2793.2000

  日期：2000.10

  were active against MAC NJ168 at concentrations of < or =13 microg/ml. Depending on the MAC strain used, 81 to 87% had MICs of < or =1.3 microg/ml. Twenty-one derivatives were >100-fold more active against MAC rDHFR than against human rDHFR. In general, selectivity was dependent on the composition of the two-atom bridge at position 6 and the attached aryl group with substitutions at the 2' and 5' positions

  开发用于鸟分枝杆菌复合体 (MAC) 感染的新抗分枝杆菌药物对于同时感染人类免疫缺陷病毒的人来说尤其重要。本研究的目的是评估 2, 4-diamino-5-methyl-5-deazapteridines (DMDPs) 对 MAC 的体外活性，并评估它们对 MAC 二氢叶酸还原酶重组酶 (rDHFR) 的活性。最初评估了 77 种 DMDP 衍生物对一到三株 MAC（NJ168、NJ211 和/或 NJ3404）的体外活性。用 10 倍稀释的药物和比色法（Alamar Blue）微量稀释肉汤测定法测定 MIC。还确定了 MAC rDHFR 50% 抑制浓度与人 rDHFR 的抑制浓度。蝶啶部分第 5 位的取代基包括 -CH(3)、-CH(2)CH(3) 和 -CH(2)OCH(3) 基团。此外，不同的取代和未取代的芳基通过 -CH(2)NH、-CH(2)N(CH(3))、-CH(2)CH(2)
• 6-Substituted 2,4-Diamino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidines as Inhibitors of Dihydrofolate Reductases from Pneumocystis carinii and Toxoplasma gondii and as Antitumor Agents
  作者：Aleem Gangjee、Anil Vasudevan、Sherry F. Queener、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1021/jm00010a022

  日期：1995.5

  analogues, increasing the size of the N-10 substituent from a methyl group to larger groups resulted in a decrease in selectivity and potency for both P. carinii and T. gondii DHFR. For the dimethoxy-substituted analogues, N-10 methylation in general decreased potency but increased selectivity for T. gondii DHFR. In an attempt to improve the cell penetration of these analogues, the N-10 naphthyl-substituted

  报道了15个6-取代的2，4-二氨基-5-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶的合成和生物活性。通过修改我们先前报道的程序，可以提高产率合成这些化合物。具体地，合成了在N-10位具有H和CH 3的二甲氧基苯基取代的化合物和具有N-10个乙基，异丙基和炔丙基基团的三甲氧基苯基取代的化合物。这些化合物被评估为卡氏肺孢子虫，弓形虫和大鼠肝脏的二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，所选的类似物被评估为弓形虫和培养物中肿瘤细胞生长的抑制剂。与曲美曲塞相比，所有化合物都显示出对弓形虫DHFR的选择性增加（相对于大鼠肝脏DHFR）。通常，对于三甲氧基取代的类似物，将N-10取代基的大小从甲基增加到较大的基团会导致卡氏疟原虫和刚地弓形虫DHFR的选择性和效能降低。对于二甲氧基取代的类似物，N-10甲基化通常会降低效力，但会增加弓形虫DHFR的选择性。为了提高这些类似物的细胞渗透性，还合成了N-10萘基取代的类似物。
• Synthesis of 5-methyl-5-deaza nonclassical antifolates as inhibitors of dihydrofolate reductases and as potential antipneumocystis, antitoxoplasma, and antitumor agents
  作者：Aleem Gangjee、Jufang Shi、Sherry F. Queener、Louis R. Barrows、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1021/jm00074a026

  日期：1993.10

  A series of 2,4-diamino-5-methyl-6-(anilinomethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidines 4-9 were synthesized as 5-deaza nonclassical antifolates containing trimethoxy, dichloro-, or trichlorophenyl substitutions and a N-H, N-CH3, or N-CHO at the 10-position. The compounds were evaluated as inhibitors of dihydrofolate reductases (DHFR) from Pneumocystis carinii (P. carinii), Toxoplasma gondii (T. gondii), rat liver

  合成了一系列2,4-二氨基-5-甲基-6-（苯胺基甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶4-9，作为含有三甲氧基，二氯或三氯苯基取代基和NH的5-deaza非经典抗叶酸酯。 ，N-CH3或N-CHO位于10位。该化合物被评估为卡氏肺孢子虫（P. carinii），弓形虫（T. gondii），大鼠肝脏（RL）和干酪乳杆菌（干酪乳杆菌）的二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂；作为培养中弓形虫和卡氏疟原虫细胞生长的抑制剂；并作为抗肿瘤药。通过改进经典的5-脱氮叶酸的方法制备化合物。2,4-二氨基-5-甲基-6-[（（3'，4'，5'-三甲氧基-N-甲基苯胺基）甲基]吡啶基[2,3-d]嘧啶（5a）表现出高效能和选择性（与RL DHFR相比）对卡氏疟原虫和弓形虫DHFR。化合物5a是已知的弓形虫DHFR最有效和选择性最强的非经典叶酸抑制剂之一。N-10甲酰基类似物2,4-二氨基-5-甲基-6-[（N-甲酰基
• Synthesis and antifolate evaluation of the 10-propargyl derivatives of 5-deazafolic acid, 5-deazaaminopterin, and 5-methyl-5-deazaaminopterin
  作者：J. R. Piper、N. D. Malik、M. S. Rhee、J. Galivan、F. M. Sirotnak

  DOI：10.1021/jm00080a019

  日期：1992.1

  lic acid (4), an analogue of the thymidylate synthase (TS) inhibitor 10-propargyl-5,8-dideazafolic acid (PDDF, 1), was prepared via alkylation of diethyl N-[4-(propargylamino)benzoyl]-L-glutamate (7) by 2-amino-6-(bromomethyl)-4(3H)-pyrido[2,3-d]pyrimidinone (15). Bromomethyl intermediate 15 was prepared from the corresponding hydroxymethyl precursor 14 by treatment with 48% HBr. Hydroxymethyl compound

  通过将二乙基N- [4-（炔丙基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸盐（7）是2-氨基-6-（溴甲基）-4（3H）-吡啶并[2,3-d]嘧啶酮（15）。通过用48％HBr处理，由相应的羟甲基前体14制备溴甲基中间体15。通过在回流的1 N NaOH中将所报道的2,4-二氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇（12a）脱氨基得到羟甲基化合物14。12a及其5-甲基取代的类似物12b都被转化为通用的6-溴甲基中间体13a和13b，从中可以容易地得到重要的抗叶酸剂。13a，b将7烷基化，生成10-炔丙基-5-脱氮杂min蝶呤（5）和5-甲基-10-炔丙基-5-脱氮杂min蝶呤（6）。作为H35F / F细胞中TS的抑制剂，4给出的IC50值比PDDF低约6倍（4分别为90 nM和PDDF为14 nM）。在体外研究中，分别从4对L1210和S180获得的IC50（microM）值分别为1.50和2.35
• 5-alkyl-6-[[amino]methyl]pyrido[2,3-D]pyrimidine derivatives and methods
  申请人：Duquesne University of the Holy Ghost

  公开号：US05346900A1

  公开（公告）日：1994-09-13

  This invention discloses a compound and pharmaceutically acceptable salts having the formula: ##STR1## wherein X and Y are the same or different and are selected from the group consisting of OH and NH.sub.2 ; wherein R.sub.1 is selected from the group consisting of hydrogen, a first lower alkyl group, a nitroso group and an aldehyde; and wherein R.sub.2 is selected from the group consisting of a second lower alkyl group which is the same as or different than the first lower alkyl group, an aryl group, an alkylaryl group, a substituted aryl group and a substituted alkylaryl group, and each substituent of the substituted aryl group or the substituted alkylaryl group is the same or different and is selected from the group consisting of a third lower alkyl group which is the same as or different than the first lower alkyl group or the second lower alkyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxyaryloxy group and a halogen; and wherein R.sub.3 is a fourth lower alkyl group which is the same as or different than said first lower alkyl group, said second lower alkyl group or said third lower alkyl group. Methods of preparing and using these compounds are disclosed.

  本发明揭示了一种具有以下式子的化合物和药学上可接受的盐：##STR1## 其中X和Y相同或不同，选择自OH和NH.sub.2的群；其中R.sub.1选择自氢、第一低烷基、亚硝基和醛基的群；R.sub.2选择自第二低烷基，其与第一低烷基相同或不同、芳基、烷基芳基、取代芳基和取代烷基芳基的群，取代芳基或取代烷基芳基的每个取代基相同或不同，选择自与第一低烷基或第二低烷基相同或不同的第三低烷基、烷氧基、取代烷氧基芳氧基和卤素的群；R.sub.3是与所述第一低烷基、第二低烷基或第三低烷基相同或不同的第四低烷基。揭示了制备和使用这些化合物的方法。