2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-carboxaldehyde | 101810-74-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-carboxaldehyde
• 英文别名: 2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3d>pyrimidine-6-carboxaldehyde；2,4-diamino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxaldehyde；Pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxaldehyde, 2,4-diamino-5-methyl-；2,4-diamino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbaldehyde
• CAS: 101810-74-6
• 化学式: C₉H₉N₅O
• 分子量: 203.203
• InChiKey: JGMSNPRRJHRWHJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  562.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.497±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-carboxaldehyde 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 2,4-diamino-5-methyl-6-(hydroxymethyl)pyrido<2,3-d>pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  设计，合成，计算预测和生物学评估酯类软药物，作为卡氏肺孢子虫中二氢叶酸还原酶的抑制剂。

  摘要：

  已经设计，合成和评估了一系列与非经典二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂曲美曲塞和匹瑞特昔姆相关的亲脂性软药物，并在DHFR分析中进行了评估，其中特别强调了对卡氏假单胞菌DHFR的抑制作用。最好的抑制剂在连接两个芳族系统的桥中包含一个酯键，其效价比曲美曲酯和派立特新的效价低约10倍。代谢物被设计为弱抑制剂。此外，为了更好地理解决定选择性的因素，对卡氏肺孢子虫和人酶中的三个配体与DHFR进行了分子动力学模拟。使用线性相互作用能法可以正确地确定DHFR的相对抑制率。软性药物旨在用于当地管理。选择了一种代表性的酯用于大鼠的药代动力学研究，发现该酯能快速代谢降解成预期的无活性代谢物。

  DOI：

  10.1021/jm010856u
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氯-3,5-二氰基-4-甲基吡啶 在 aluminum nickel 氢气 、 sodium methylate 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 265.58h， 生成 2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-carboxaldehyde
  参考文献：
  名称：

  设计，合成，计算预测和生物学评估酯类软药物，作为卡氏肺孢子虫中二氢叶酸还原酶的抑制剂。

  摘要：

  已经设计，合成和评估了一系列与非经典二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂曲美曲塞和匹瑞特昔姆相关的亲脂性软药物，并在DHFR分析中进行了评估，其中特别强调了对卡氏假单胞菌DHFR的抑制作用。最好的抑制剂在连接两个芳族系统的桥中包含一个酯键，其效价比曲美曲酯和派立特新的效价低约10倍。代谢物被设计为弱抑制剂。此外，为了更好地理解决定选择性的因素，对卡氏肺孢子虫和人酶中的三个配体与DHFR进行了分子动力学模拟。使用线性相互作用能法可以正确地确定DHFR的相对抑制率。软性药物旨在用于当地管理。选择了一种代表性的酯用于大鼠的药代动力学研究，发现该酯能快速代谢降解成预期的无活性代谢物。

  DOI：

  10.1021/jm010856u

文献信息

• Synthesis and antifolate activity of 5-methyl-5,10-dideaza analogs of aminopterin and folic acid and an alternative synthesis of 5,10-dideazatetrahydrofolic acid, a potent inhibitor of glycinamide ribonucleotide formyltransferase
  作者：J. R. Piper、G. S. McCaleb、J. A. Montgomery、R. L. Kisliuk、Y. Gaumont、J. Thorndike、F. M. Sirotnak

  DOI：10.1021/jm00119a018

  日期：1988.11

  5-methyl analogue 11b. Biological evaluation of 6, 7, 11a, and 11b for inhibition of dihydrofolate reductase (DHFR) isolated from L1210 cells and for growth inhibition and transport characteristics toward L1210 cells revealed 6 to be less potent than methotrexate in the inhibition of DHFR and cell growth. Compounds 6, 11a, and 11b were transported into cells more efficiently than methotrexate. Growth

  在先前用于制备经典抗叶酸剂的5-烷基-5-脱氮类似物的通用合成方法的扩展中，制备了标题化合物。2,4-二氨基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-甲醛（2a）及其5-甲基类似物2b与[4-（甲氧基羰基）亚苄基]三苯基膦的维蒂希缩合反应得到9,10-乙烯基前体3a和3b 。3b的9,10-乙烯基的氢化（DMF，室温，5％Pd / C），然后进行酯水解，得到4- [2-（2,4-二氨基-5-甲基吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基）乙基]苯甲酸（5），然后通过与L-谷氨酸二甲酯偶合（使用i-BuOCOCl的混合酸酐法）转化为5-甲基-5,10-二叠氮杂氨基蝶呤（6）通过酯水解。对6进行标准的水解脱氨基反应，得到5-甲基-5,10-二叠氮基叶酸（7）。通过伴随的脱氨基和酯水解将中间体3a和3b转化为8a和8b。8a，b（使用（EtO）2 POCN）与L-谷氨酸的二酯的肽偶联得到中间体酯9a和9b。氢化9a和9b的9
• 6-Substituted 2,4-Diamino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidines as Inhibitors of Dihydrofolate Reductases from Pneumocystis carinii and Toxoplasma gondii and as Antitumor Agents
  作者：Aleem Gangjee、Anil Vasudevan、Sherry F. Queener、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1021/jm00010a022

  日期：1995.5

  analogues, increasing the size of the N-10 substituent from a methyl group to larger groups resulted in a decrease in selectivity and potency for both P. carinii and T. gondii DHFR. For the dimethoxy-substituted analogues, N-10 methylation in general decreased potency but increased selectivity for T. gondii DHFR. In an attempt to improve the cell penetration of these analogues, the N-10 naphthyl-substituted

  报道了15个6-取代的2，4-二氨基-5-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶的合成和生物活性。通过修改我们先前报道的程序，可以提高产率合成这些化合物。具体地，合成了在N-10位具有H和CH 3的二甲氧基苯基取代的化合物和具有N-10个乙基，异丙基和炔丙基基团的三甲氧基苯基取代的化合物。这些化合物被评估为卡氏肺孢子虫，弓形虫和大鼠肝脏的二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，所选的类似物被评估为弓形虫和培养物中肿瘤细胞生长的抑制剂。与曲美曲塞相比，所有化合物都显示出对弓形虫DHFR的选择性增加（相对于大鼠肝脏DHFR）。通常，对于三甲氧基取代的类似物，将N-10取代基的大小从甲基增加到较大的基团会导致卡氏疟原虫和刚地弓形虫DHFR的选择性和效能降低。对于二甲氧基取代的类似物，N-10甲基化通常会降低效力，但会增加弓形虫DHFR的选择性。为了提高这些类似物的细胞渗透性，还合成了N-10萘基取代的类似物。
• Synthesis and antifolate evaluation of the 10-propargyl derivatives of 5-deazafolic acid, 5-deazaaminopterin, and 5-methyl-5-deazaaminopterin
  作者：J. R. Piper、N. D. Malik、M. S. Rhee、J. Galivan、F. M. Sirotnak

  DOI：10.1021/jm00080a019

  日期：1992.1

  lic acid (4), an analogue of the thymidylate synthase (TS) inhibitor 10-propargyl-5,8-dideazafolic acid (PDDF, 1), was prepared via alkylation of diethyl N-[4-(propargylamino)benzoyl]-L-glutamate (7) by 2-amino-6-(bromomethyl)-4(3H)-pyrido[2,3-d]pyrimidinone (15). Bromomethyl intermediate 15 was prepared from the corresponding hydroxymethyl precursor 14 by treatment with 48% HBr. Hydroxymethyl compound

  通过将二乙基N- [4-（炔丙基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸盐（7）是2-氨基-6-（溴甲基）-4（3H）-吡啶并[2,3-d]嘧啶酮（15）。通过用48％HBr处理，由相应的羟甲基前体14制备溴甲基中间体15。通过在回流的1 N NaOH中将所报道的2,4-二氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇（12a）脱氨基得到羟甲基化合物14。12a及其5-甲基取代的类似物12b都被转化为通用的6-溴甲基中间体13a和13b，从中可以容易地得到重要的抗叶酸剂。13a，b将7烷基化，生成10-炔丙基-5-脱氮杂min蝶呤（5）和5-甲基-10-炔丙基-5-脱氮杂min蝶呤（6）。作为H35F / F细胞中TS的抑制剂，4给出的IC50值比PDDF低约6倍（4分别为90 nM和PDDF为14 nM）。在体外研究中，分别从4对L1210和S180获得的IC50（microM）值分别为1.50和2.35
• Syntheses and antifolate activity of 5-methyl-5-deaza analogs of aminopterin, methotrexate, folic acid, and N10-methylfolic acid
  作者：J. R. Piper、G. S. McCaleb、J. A. Montgomery、R. L. Kisliuk、Y. Gaumont、F. M. Sirotnak

  DOI：10.1021/jm00156a029

  日期：1986.6

  prepared from 15. Biological evaluation of the 5-methyl-5-deaza analogues together with previously reported 5-deazaaminopterin and 5-deazamethotrexate for inhibition of dihydrofolate reductase (DHFR) isolated from L1210 cells and for their effect on cell growth inhibition, transport characteristics, and net accumulation of polyglutamate forms in L1210 cells revealed the analogues to have essentially the

  有证据表明，经典叶酸抗代谢物的5位和10位修饰导致化合物与正常增生组织相比在肿瘤中具有有利的差异膜转运，这促使人们对5-烷基-5-脱氮类似物进行了研究。将其已知的6-氯前体进行氢解制得的2-氨基-4-甲基-3,5-吡啶二甲腈用胍处理，得到2,4-二氨基-5-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6 -甲腈，其通过相应的醛和羟甲基化合物转化为6-（溴甲基）-2,4-二氨基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶。腈8与N-（4-氨基-苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的还原缩合，然后酯水解，得到5-甲基-5-脱氮杂min蝶呤。用甲醛和Na（CN）BH3处理12，得到5-甲基-5-脱氮甲氨蝶呤，它也由15和N-[（4-甲基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸二甲酯制备，然后酯水解。5-甲基-10-乙基-5-脱氮杂氨基蝶呤类似地由15制备。对5-甲基-5-脱氮杂类似物与先前报道的5-脱氮杂氨基蝶呤和5-脱氮氨甲蝶呤的生物学
• 5-methyl-5-deaza analogues of methotrexate and N.sup.10 -ethylaminopterin
  申请人：Southern Research Institute

  公开号：US04725687A1

  公开（公告）日：1988-02-16

  It is disclosed that 5-methyl-5-deazamethotrexate and 5-methyl-5-deaza-10-ethylaminopterin are more than 10 times as potent as 5-deazamethotrexate in the L1210 cell growth inhibition test.

  据披露，5-甲基-5-脱氨甲氧苷和5-甲基-5-脱氨-10-乙基氨基对氨甲脱氨甲氧苷在L1210细胞生长抑制测试中的效力是后者的10倍以上。