GDC-0077 | 2060571-02-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: GDC-0077
• 英文别名: inavolisib；(S)-2-((2-((S)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide；Inavolisib；(2S)-2-[[2-[(4S)-4-(difluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]amino]propanamide
• CAS: 2060571-02-8
• 化学式: C₁₈H₁₉F₂N₅O₄
• 分子量: 407.377
• InChiKey: SGEUNORSOZVTOL-CABZTGNLSA-N

物化性质

• 沸点：
  698.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.63±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:110.0(最大浓度 mg/mL);245.47(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

应用 Inavolisib（又称 GDC-0077）是一种强效且选择性的 PI3K 抑制剂。这种药物能够阻断参与癌症生长的一种关键酶——PI3K。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	9-bromo-2,3-diiodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine	1282516-68-0	C11H7BrI2N2O	516.902
  9-溴-5,6-二氢-2-碘-咪唑并[1,2-D][1,4]苯并恶庚环	9-bromo-2-iodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine	1282516-69-1	C11H8BrIN2O	391.006

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚 在 potassium phosphate 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 copper(l) iodide 、 (1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺 、 丙基溴化镁 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醚 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.91h， 生成 GDC-0077
  参考文献：
  名称：

  [EN] BENZOXAZEPIN OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  [FR] COMPOSÉS DE BENZOXAZÉPINE OXAZOLIDINONE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本发明描述了具有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）调节活性的苯并恶唑啉恶唑烷酮化合物，其具有如下公式（I）结构：或立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐，以及具有本发明所述的取代基和结构特征。还描述了包括公式I化合物的药物组合物和药物，以及使用此类PI3K调节剂的方法，单独使用或与其他治疗剂联合使用，用于治疗由PI3K失调介导或依赖的疾病或病症。

  公开号：

  WO2017001645A1

文献信息

• Synthesis of PI3K inhibitor GDC-0077 via a stereocontrolled N-arylation of α-amino acids
  作者：Chong Han、Sean M. Kelly、Theresa Cravillion、Scott J. Savage、Tina Nguyen、Francis Gosselin

  DOI：10.1016/j.tet.2019.04.057

  日期：2019.8

  An efficient synthesis of PI3K inhibitor GDC-0077, featuring two consecutive Cu-catalyzed CN coupling reactions, is reported. The described synthetic route involves a chemoselective Ullmann-type coupling of a chiral difluoromethyl-substituted oxazolidinone, a Cu-catalyzed N-arylation of l-alanine with high stereochemical integrity, and a high-yielding final amide bond formation step to produce GDC-0077

  据报道，PI3K抑制剂GDC-0077的有效合成具有两个连续的Cu催化的C N偶联反应。所述的合成途径涉及手性二氟甲基取代的恶唑烷酮的化学选择性乌尔曼型偶联，具有高立体化学完整性的Cu催化的1-丙氨酸的N-芳基化以及高产率的最终酰胺键形成步骤以产生GDC-0077在＞ 99.5面积％的HPLC纯度中。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-2-((2-((S)-4-(DIFLUOROMETHYL)-2-OXOOXAZOLIDIN-3-YL)-5,6-DIHYDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-YL)AMINO) PROPANAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (S)-2-((2-((S)-4-(DIFLUOROMÉTHYL)-2-OXOOXAZOLIDIN-3-YL)-5,6-DIHYDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZÉPIN-9-YL)AMINO) PROPANAMIDE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2018109204A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Methods of making benzoxazepin oxazolidinone compounds as well as synthetic intermediates are described, including compound 18, having the structure (I).

  制备苯并噁唑啉酮化合物的方法以及合成中间体被描述，包括具有结构（I）的化合物18。
• Discovery of GDC-0077 (Inavolisib), a Highly Selective Inhibitor and Degrader of Mutant PI3Kα
  作者：Emily J. Hanan、Marie-Gabrielle Braun、Robert A. Heald、Calum MacLeod、Connie Chan、Saundra Clausen、Kyle A. Edgar、Charles Eigenbrot、Richard Elliott、Nicholas Endres、Lori S. Friedman、Emily Gogol、Xiao-Hui Gu、Rebecca Hong Thibodeau、Philip S. Jackson、James R. Kiefer、Jamie D. Knight、Michelle Nannini、Raman Narukulla、Amanda Pace、Jodie Pang、Hans E. Purkey、Laurent Salphati、Deepak Sampath、Stephen Schmidt、Steve Sideris、Kyung Song、Swathi Sujatha-Bhaskar、Mark Ultsch、Heidi Wallweber、Jianfeng Xin、SiewKuen Yeap、Amy Young、Yu Zhong、Steven T. Staben

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01422

  日期：2022.12.22

  characterization of a series of benzoxazepin-oxazolidinone ATP-competitive inhibitors of PI3Kα which also induce the selective degradation of the mutant p110α protein, the catalytic subunit of PI3Kα. Structure-based design informed isoform-specific interactions within the binding site, leading to potent inhibitors with greater than 300-fold selectivity over the other Class I PI3K isoforms. Further optimization of

  靶向磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 信号通路的小分子抑制剂在治疗癌症方面受到了极大的关注。I 类亚型 PI3Kα 最常通过基因扩增或激活突变与实体瘤相关。然而，显示 PI3K 亚型和突变体特异性的抑制剂仍然难以捉摸。在此，我们描述了一系列 PI3Kα 的苯并恶氮卓-恶唑烷酮 ATP 竞争性抑制剂的优化和表征，这些抑制剂还诱导突变体 p110α 蛋白（PI3Kα 的催化亚基）的选择性降解。基于结构的设计告知结合位点内的亚型特异性相互作用，从而产生比其他 I 类 PI3K 亚型选择性高 300 多倍的强效抑制剂。32），目前正在 III 期临床试验中评估其作为PIK3CA突变乳腺癌患者的治疗方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZOXAZEPIN OXAZOLIDINONE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS DE BENZOXAZÉPINE OXAZOLIDINONE
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2022251567A1

  公开（公告）日：2022-12-01

  Methods of making benzoxazepin oxazolidinone compounds as well as synthetic intermediates are described, including compound (10-2) and compound 18.

  本文描述了制备苯并噁唑啉-噁唑烷酮化合物的方法以及合成中间体，包括化合物（10-2）和化合物18。
• INHIBITOR CONTAINING TRICYCLIC DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.

  公开号：EP3805231A1

  公开（公告）日：2021-04-14

  An inhibitor containing a tricyclic derivative, a preparation method therefor and a pharmaceutical composition comprising the inhibitor, as well as a use thereof as a phosphoinositide 3 kinase (PI3K) inhibitor in the treatment of cancer and diseases or conditions mediated by or dependent on PI3K imbalance.

  一种含有三环衍生物的抑制剂、其制备方法和含有该抑制剂的药物组合物，以及其作为磷酸肌酸3激酶（PI3K）抑制剂在治疗癌症和由PI3K失衡介导或依赖于PI3K失衡的疾病或病症中的用途。