KNI-727 | 189357-33-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: KNI-727
• 英文别名: N-(3-((4R)-4-(N-(tert-Butyl)carbamoyl)-5,5-dimethyl(1,3-thiazolidin-3-yl))(1S,2S)-2-hydroxy-3-oxo-1-benzylpropyl)-2-(2,6-dimethylphenoxy)acetamide；(4R)-N-tert-butyl-3-[(2S,3S)-3-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide
• CAS: 189357-33-3
• 化学式: C₃₀H₄₁N₃O₅S
• 分子量: 555.739
• InChiKey: CSWRAOHDICNMPU-LLZJGCNPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  133
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  KNI-727 在 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 二环己胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 KNI-1039
  参考文献：
  名称：

  抗HIV双药的设计，合成和生物学评估。HIV蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂通过自发可裂解的连接物的结合物。

  摘要：

  基于前药概念以及两种不同类型的抗HIV药物的组合，我们设计并合成了一系列抗HIV双重药物，其中包括与核苷逆转录酶抑制剂结合的HIV蛋白酶抑制剂，以增强抗病毒活性。对于缀合，已经研究了连接两种不同类型抑制剂的一系列接头。如从能量上有利的环化到五元环所预期的，与使用戊二酰基氨基酸接头的化合物相比，使用琥珀酰氨基酸接头的双药物显示通过自发酰亚胺形成以更快的速率释放母体药物。在双重毒品中，与单个成分相比，带有谷氨酰甘氨酸接头的KNI-1039（3b）具有极强的抗HIV活性。双重药物3b在培养基中相对稳定，而在细胞匀浆中可再生活性物质。这些结果表明3b的抗HIV活性的协同增强可能是由于它们渗透入靶细胞的能力以及随后在细胞质中两种不同类型的抗HIV剂的再生。

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(01)00045-1
• 作为产物：
  描述：

  L-青霉胺 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 KNI-727
  参考文献：
  名称：

  含有别苯基去甲他汀的小型HIV蛋白酶抑制剂的构效关系。

  摘要：

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中的羟甲基羰基（HMC）异构体为活性部分。对HIV蛋白酶抑制，抗HIV活性和药代动力学特征的结构活性关系的系统评价导致了一系列结构特征的描述，这些结构特征似乎提供了可口服的HIV蛋白酶抑制剂。最佳结构，以21f（JE-2147）为例，其中并入3-羟基-2-甲基苯甲酰基作为P2配体，在（R）-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-羰基（Dmt）残基处引入P1'位点和2-甲基苄基羧酰胺基团作为P2'配体。

  DOI：

  10.1021/jm980637h

文献信息

• ‘Double-drugs’— A new class of prodrug form of an HIV protease inhibitor conjugated with a reverse transcriptase inhibitor by a spontaneously cleavable linker
  作者：Hikaru Matsumoto、Tomonori Hamawaki、Hisashi Ota、Tooru Kimura、Toshiyuki Goto、Kouichi Sano、Yoshio Hayashi、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/s0960-894x(00)00202-x

  日期：2000.6

  We designed and synthesized a new series of prodrug-type anti-HIV agents consisting of a peptidomimetic HIV protease inhibitor conjugated with a nucleoside reverse transcriptase inhibitor in an effort to enhance the antiviral activity. For the conjugation, a series of linkers that conjoin the two different classes of inhibitors have been investigated. Conjugates using a succinyl amino acid linker were shown to release the parent components via the spontaneous imide formation at a faster rate compared to conjugates using a glutaryl amino acid linker, as expected from the energetically favorable cyclization to the five-membered ring. Herein, we report a new 'double-drug' 4b (KNI-1039) with a glutarylglycine linker, which exhibited extremely potent anti-HIV activity compared with that of the individual components. (C) 2000 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• Controlled drug release
  作者：Hikaru Matsumoto、Youhei Sohma、Tooru Kimura、Yoshio Hayashi、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/s0960-894x(01)00007-5

  日期：2001.2

  We designed and synthesized a series of highly water-soluble prodrugs of an HIV protease inhibitor, KNI-727 (1), containing tandem-linked two auxiliary units, a solubilizing moiety and a self-cleavable spacer. Prodrugs with an ionized amino group at the solubilizing moiety exhibited a remarkable increase of water-solubility (>10(4) fold) compared to the parent drug 1. These prodrugs released 1 not enzymatically, but chemically via an intramolecular cyclization-elimination reaction through an imide formation in physiological conditions. Diversified rates of parent drug release were observed when the chemical structure of both the solubilizing and the spacer moieties were modified. This new approach for water-soluble prodrugs will enable to control chemically the release of parent drug as well as to maintain high water-solubility. (C) 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• US7560482B2
  申请人：——

  公开号：US7560482B2

  公开（公告）日：2009-07-14
• Structure−Activity Relationship of Small-Sized HIV Protease Inhibitors Containing Allophenylnorstatine
  作者：Tsutomu Mimoto、Ryohei Kato、Haruo Takaku、Satoshi Nojima、Keisuke Terashima、Satoru Misawa、Tominaga Fukazawa、Takamasa Ueno、Hideharu Sato、Makoto Shintani、Yoshiaki Kiso、Hideya Hayashi

  DOI：10.1021/jm980637h

  日期：1999.5.1

  an orally available HIV protease inhibitor. Optimum structures, exemplified by 21f (JE-2147), incorporated 3-hydroxy-2-methylbenzoyl groups as the P2 ligand, (R)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carbonyl (Dmt) residue at the P1' site, and 2-methylbenzylcarboxamide group as the P2' ligand. The present study demonstrated that JE-2147 has potent antiviral activities in vitro and exhibits good oral bioavailability

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中的羟甲基羰基（HMC）异构体为活性部分。对HIV蛋白酶抑制，抗HIV活性和药代动力学特征的结构活性关系的系统评价导致了一系列结构特征的描述，这些结构特征似乎提供了可口服的HIV蛋白酶抑制剂。最佳结构，以21f（JE-2147）为例，其中并入3-羟基-2-甲基苯甲酰基作为P2配体，在（R）-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-羰基（Dmt）残基处引入P1'位点和2-甲基苄基羧酰胺基团作为P2'配体。
• Design, synthesis, and biological evaluation of anti-HIV double-drugs
  作者：Hikaru Matsumoto、Tooru Kimura、Tomonori Hamawaki、Akira Kumagai、Toshiyuki Goto、Kouichi Sano、Yoshio Hayashi、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/s0968-0896(01)00045-1

  日期：2001.6

  of anti-HIV double-drugs consisting of HIV protease inhibitors conjugated with a nucleoside reverse transcriptase inhibitor in an effort to enhance the antiviral activity. For the conjugation, a series of linkers that conjoins the two different classes of inhibitors has been investigated. Double-drugs using a succinyl amino acid linker were shown to release the parent drugs via spontaneous imide formation

  基于前药概念以及两种不同类型的抗HIV药物的组合，我们设计并合成了一系列抗HIV双重药物，其中包括与核苷逆转录酶抑制剂结合的HIV蛋白酶抑制剂，以增强抗病毒活性。对于缀合，已经研究了连接两种不同类型抑制剂的一系列接头。如从能量上有利的环化到五元环所预期的，与使用戊二酰基氨基酸接头的化合物相比，使用琥珀酰氨基酸接头的双药物显示通过自发酰亚胺形成以更快的速率释放母体药物。在双重毒品中，与单个成分相比，带有谷氨酰甘氨酸接头的KNI-1039（3b）具有极强的抗HIV活性。双重药物3b在培养基中相对稳定，而在细胞匀浆中可再生活性物质。这些结果表明3b的抗HIV活性的协同增强可能是由于它们渗透入靶细胞的能力以及随后在细胞质中两种不同类型的抗HIV剂的再生。