6-nor-6-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester | 80993-64-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 麦角林及其衍生物
• 英文名称: 6-nor-6-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester
• 英文别名: 9-O-methyl 7-O-(2,2,2-trichloroethyl) (6aR,9R,10aR)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-7,9-dicarboxylate
• CAS: 80993-64-2
• 化学式: C₁₉H₁₉Cl₃N₂O₄
• 分子量: 445.73
• InChiKey: CNKPXQLXURDAJE-UXIGCNINSA-N

物化性质

• 沸点：
  568.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.486±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  71.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-nor-6-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester 在 lithium aluminium tetrahydride 、 potassium carbonate 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.33h， 生成 [(6aR,9R,10aR)-7-allyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of European pharmacopoeial impurities A, B, C, and D of cabergoline

  摘要：

  为了使用分析技术，合成了欧洲药典中提到的卡贝缩脲的杂质A、B、C和D。选择了麦角隐碱作为起始材料，合成通过两种不同的途径完成，长度和立体化学结果各异。较长的间接途径通过对9,10-二氢麦角酰的衍生物进行问题较多的氧化反应，得到相应的醛和羧酸。通过使用活化的DMSO和Pinnick氧化序列实现了这一过程。所有四种合成的杂质均用于卡贝缩脲生产过程中作为分析标准。

  DOI：

  10.1039/c3ra43417f
• 作为产物：
  描述：

  二氢麦角隐亭 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium dithionite 、 硫酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 6-nor-6-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of European pharmacopoeial impurities A, B, C, and D of cabergoline

  摘要：

  为了使用分析技术，合成了欧洲药典中提到的卡贝缩脲的杂质A、B、C和D。选择了麦角隐碱作为起始材料，合成通过两种不同的途径完成，长度和立体化学结果各异。较长的间接途径通过对9,10-二氢麦角酰的衍生物进行问题较多的氧化反应，得到相应的醛和羧酸。通过使用活化的DMSO和Pinnick氧化序列实现了这一过程。所有四种合成的杂质均用于卡贝缩脲生产过程中作为分析标准。

  DOI：

  10.1039/c3ra43417f

文献信息

• Convenient Synthesis of 6‐Nor‐9,10‐dihydrolysergic Acid Methyl Ester
  作者：A. Michael Crider、Richard Grubb、Kenneth A. Bachmann、Arun K. Rawat

  DOI：10.1002/jps.2600701207

  日期：1981.12

  6-Nor-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester (IV) was prepared by demethylation of 9,10-dihydrolysergic acid methyl ester (II) with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, followed by reduction of the intermediate carbamate (III) with zinc in acetic acid. The 6-ethyl-V and 6-n-propyl-VI derivatives were prepared by alkylation of IV with the appropriate halide. All of the ergoline derivatives were evaluated

  通过将9,10-二氢麦角酸甲酯（II）与2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯脱甲基化，然后还原中间体氨基甲酸酯（III）制备6-Nor-9,10-二氢麦角酸甲酯（IV） ）与锌在乙酸中的溶液。通过用适当的卤化物使IV烷基化来制备6-乙基-V和6-正丙基-VI衍生物。评估了所有麦角灵衍生物在大鼠中的定型行为，其中6-nor-6-乙基-9,10-二氢麦角酸甲酯（V）具有活性，但效力远低于阿扑吗啡。评估化合物VI对血压的影响；腹膜内注射30 mg / kg时，它可显着降低血压正常大鼠的舒张压。
• Preparation of N-6 demethylated, 9,10-dihydrolysergic acid alkyl esters
  申请人：LEK Pharmaceuticals d.d.

  公开号：EP2113504A1

  公开（公告）日：2009-11-04

  A process for producing N-6 demethylated 9,10-dihydrolysergic acid alkyl ester is described, which comprises a step of N-6 demethylation of 9,10-dihydrolysergic acid alkyl esters with chloroformate and wherein the N-6 demethylation step is performed in the presence of an organic catalyst. Further, a process for converting a compound of formula I (DHLSAIkyI) into a compound of formula II (DHLSAIkyI-F) comprises the steps of: providing (and maintaining) a reaction medium free of water and/or HCI, and reacting DHLSAIkyI with chloroformate in said reaction medium free of water and/or HCI, to obtain the compound of formula II (DHLSAIkyI-F).

  本发明涉及一种制备N-6去甲基化9,10-二氢麦角酸烷基酯的方法，包括使用氯甲酸酯对9,10-二氢麦角酸烷基酯进行N-6去甲基化步骤，其中在有机催化剂的存在下进行N-6去甲基化步骤。此外，本发明还涉及一种将式I化合物（DHLSAIkyI）转化为式II化合物（DHLSAIkyI-F）的方法，包括以下步骤：提供（并维持）一个不含水和/或HCl的反应介质，并在该不含水和/或HCl的反应介质中使用氯甲酸酯对DHLSAIkyI进行反应，以获得式II化合物（DHLSAIkyI-F）。
• A DMAP-Catalyzed Approach to the Industrial-Scale Preparation of<i>N</i>-6-Demethylated 9,10-Dihydrolysergic Acid Methyl Ester: A Key Cabergoline and Pergolide Precursor
  作者：Zdenko Časar、Tomaž Mesar

  DOI：10.1021/op500394f

  日期：2015.2.20

  A scalable new approach for the preparation of N-6-demethylated 9,10-dihydrolysergic acid methyl ester using 2,2,2-trichloroethyl chloroformate was developed. A key discovery that enabled the efficient and industrial-scalable process is linked to the rigorous extrusion of water in the reaction system and application of an organic catalyst such as 4-(N,N-dimethylamino)pyridine (DMAP) instead of the alkali metal bicarbonate additives. Namely, in the previously known process, the concomitant presence of bicarbonates and traces of water triggers side reaction cycles that produce and accumulate hydrochloric acid and water. The former slows down the reaction. Moreover, these cycles cause the formation of multiple carbonate and alcohol-type side products to a significant extent that provide a low-quality N-6-demethylated product. All of these shortcomings are circumvented by the application of DMAP as a catalyst and the use of a reaction medium free of water. This approach allows operation on an industrial scale (51 kg batch) with higher yields, shorter reaction times, and improved product quality.
• Synthesis of European pharmacopoeial impurities A, B, C, and D of cabergoline
  作者：Jernej Wagger、Aljaž Požes、Franc Požgan

  DOI：10.1039/c3ra43417f

  日期：——

  For the use of analytics, European pharmacopoeial impurities A, B, C, and D of cabergoline were synthesized. Ergocryptine was chosen as a starting material and synthesis was accomplished via two approaches, different in length and stereochemical outcome. A longer, indirect approach was realized through otherwise problematic oxidations of the 9,10-dihidrolysergol derivative, to the corresponding aldehyde and carboxylic acid. This was achieved by the use of activated DMSO and a Pinnick oxidation sequence. All four synthesized impurities are used as analytical standards in cabergoline manufacturing processes.

  为了使用分析技术，合成了欧洲药典中提到的卡贝缩脲的杂质A、B、C和D。选择了麦角隐碱作为起始材料，合成通过两种不同的途径完成，长度和立体化学结果各异。较长的间接途径通过对9,10-二氢麦角酰的衍生物进行问题较多的氧化反应，得到相应的醛和羧酸。通过使用活化的DMSO和Pinnick氧化序列实现了这一过程。所有四种合成的杂质均用于卡贝缩脲生产过程中作为分析标准。