dolutegravir sodium | 1051375-19-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 微生物学(Microbiology)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: dolutegravir sodium
• 英文别名: sodium (4R,12aS)-9-((2,4-difluorobenzyl)carbamoyl)-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate；dolutegravir sodium salt；sodium (4R,12aS)-9-{[(2,4-difluorophenyl)methyl]carbamoyl}-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate；dolutegravir；sodium;(3S,7R)-13-[(2,4-difluorophenyl)methylcarbamoyl]-7-methyl-9,12-dioxo-4-oxa-1,8-diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-dien-11-olate
• CAS: 1051375-19-9
• 化学式: C₂₀H₁₈F₂N₃O₅*Na
• 分子量: 441.367
• InChiKey: UGWJRRXTMKRYNK-VSLILLSYSA-M

物化性质

• 熔点：
  >300oC
• 溶解度：
  可溶于DMSO（略微加热）、甲醇（略微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.28
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

度鲁特韦钠盐

用途 度鲁特韦钠盐是一种第二代HIV-1整合酶链转移抑制剂，目前正用于治疗HIV感染的III期临床试验。研究表明，该药物能够有效抑制感染自灭活PHIV慢病毒载体的细胞（如外周血单核细胞、MT-4细胞和CIP4细胞）中的HIV复制。

应用 2013年8月12日，美国食品和药物管理局（FDA）批准度鲁特韦钠盐用于既往治疗过的或初次感染HIV-1的成人及12岁及以上体重至少40千克的儿童。这是一种每日一次的药物，在III期临床试验中展现了与默沙东HIV/AIDS药物雷特格韦相当的疗效，而后者需日服两次。FDA官员表示，艾滋病患者需要根据个人情况接受针对性治疗，Tivicay为患者提供了新的选择。一项研究显示，接受48周度鲁特韦钠盐治疗后，88%的患者病情明显改善，优于吉利德公司的Atripla。

度鲁特韦 度鲁特韦（德罗格韦、Dolutegravir、Tivicay）是由葛兰素史克（GSK）与日本盐野义制药公司合作开发的一种抗艾滋病新药。2012年7月，葛兰素史克和日本盐野义公布了Dolutegravir的III期临床试验结果：48周后接受该药物及其他两种传统HIV药物治疗的患者中，有88%病毒被抑制，而使用吉利德的Atripla（依法韦恩茨/恩曲他滨/替诺福韦富马酸片）的患者中，有81%病毒被抑制。这表明GSK的Dolutegravir药物更胜一筹。试验还显示，由于副作用，10%的患者停止了Atripla治疗，但只有2%的患者停用了Dolutegravir，显示出其安全性更高。

生物活性 度鲁特韦钠盐（GSK-1349572A）是HIV整合酶抑制剂，IC50为2.7 nM。

目标	值
HIV整合酶 (细胞自由测定)	2.7 nM

体外研究 度鲁特韦（S/GSK1349572）抑制HIV整合酶催化的链转移，IC50为2.7 nM。在体外它既抑制了HIV整合反应中的链转移步骤，也抑制了HIV的复制。但它不影响感染细胞中总病毒DNA的合成，而是阻止病毒DNA整合到宿主DNA中。

体内研究 以溶液形式给药时，度鲁特韦生物利用度很高；但以悬浮液形式给药时，则受限于其溶出度或溶解度。在小鼠、大鼠和猴中，Dolutegravir是主要的循环组分，主要通过直接醚糖酯化途径进行生物转化，在体内的消除主要是通过葡糖苷酸或葡糖糖共价复合物的水解及排泄。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  dolutegravir sodium 、 十八烷酰氯 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 [(3S,7R)-13-[(2,4-difluorophenyl)methylcarbamoyl]-7-methyl-9,12-dioxo-4-oxa-1,8-diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-dien-11-yl] octadecanoate
  参考文献：
  名称：

  用于肠道淋巴转运的多替拉韦亲脂性酯前药的开发

  摘要：

  潜在细胞和解剖病毒库的建立是治愈艾滋病毒感染者的主要障碍。肠系膜淋巴结 (MLN) 是 HIV 最重要的解剖学储存库之一。这些难以渗透的病毒库中抗逆转录病毒（ARV）药物的水平不理想是当前抗逆转录病毒治疗（ART）方案的局限性之一。本研究旨在设计和评估与长链甘油三酯 (LCT) 配制的高亲脂性多替拉韦 (DTG) 酯前药，用于将 DTG 递送至肠系膜淋巴和 MLN 中的病毒储库。根据预测的乳糜微粒（CM）亲和力，设计了许多DTG的烷基酯前药，并选择并合成了六种最有前途的前药。进一步评估了合成的前药的肠淋巴转运潜力以及在体外和离体生物相关介质中的生物转化。然后在大鼠体内的药代动力学和生物分布研究中评估了 DTG 和最有前途的前药（前药 5）。尽管口服 5 mg/kg 未修饰的 DTG（人类的异速生长剂量），无论有或没有脂质，在大多数组织中都能达到高于蛋白质结合调整的 IC 90 ( PA -IC

  DOI：

  10.1016/j.ejpb.2023.08.015
• 作为产物：
  描述：

  (4R,12aS)-N-((2,4-二氟苯基)甲基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并(1',2':4,5)吡嗪并(2,1-b)(1,3)恶嗪-9-甲酰胺 在 lithium bromide 、 甲烷 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙腈 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 以105 g的产率得到dolutegravir sodium
  参考文献：
  名称：

  控制杂质形成的关键中间体一锅法合成多替拉韦钠的实用高效途径

  摘要：

  摘要 从市售甲基 4-methoxy-3-oxobutanote 通过 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo 开发了一种高效、成本有效且商业上可行的多替拉韦钠合成方法-1,4-二氢吡啶-3-羧酸作为关键中间体。该合成的主要特点是合成步骤数量较少以及使用环保且廉价的试剂。该过程已被证明可以满足 ICH 关于扩大规模的要求。

  DOI：

  10.1134/s1070428022040091

文献信息

• [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR CARBAMOYLPYRIDONE HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR INHIBITEURS DE LA CARBOMOYLPYRIDONE INTÉGRASE DU HIV
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2010068262A1

  公开（公告）日：2010-06-17

  Processes are provided which create an aldehyde methylene, or hydrated or hemiacetal methylene attached to a heteroatom of a 6 membered ring without going through an olefinic group and without the necessity of using an osmium reagent. In particular, a comopound of formula (I) can be produced from (II) and avoid the use of an allyl amine: (formulae I and II) where R, P 1 P3, R3 and Rx are as described herein.

  提供了一种方法，可以在不经过烯丙基团的情况下，将醛亚甲基、水合物亚甲基或半缩醛亚甲基连接到6元环的杂原子上，并且无需使用钌试剂。特别地，可以从（II）制备出式（I）的化合物，避免使用烯丙胺：（式I和II），其中R、P1、P3、R3和Rx如本文所述。
• Practical and Scalable Synthetic Method for Preparation of Dolutegravir Sodium: Improvement of a Synthetic Route for Large-Scale Synthesis
  作者：Yasunori Aoyama、Toshikazu Hakogi、Yuki Fukui、Daisuke Yamada、Takao Ooyama、Yutaka Nishino、Shoji Shinomoto、Masahiko Nagai、Naoki Miyake、Yoshiyuki Taoda、Hiroshi Yoshida、Tatsuro Yasukata

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00409

  日期：2019.4.19

  practical and scalable synthetic method to obtain dolutegravir sodium (1) was established starting from the readily accessible material maltol (2). This synthetic method includes a scalable oxidation process of maltol and palladium-catalyzed amidation for introduction of an amide moiety, leading to a practical manufacturing method in short synthetic steps. The synthetic method demonstrated herein enables

  从容易获得的原料麦芽酚（2）开始，建立了一种实用且可扩展的合成方法以获得dolutegravir钠（1）。该合成方法包括麦芽酚和钯催化的酰胺化的可扩展氧化过程，用于引入酰胺部分，从而导致在短合成步骤中的实际制造方法。本文所述的合成方法使得能够进行多千克规模的高纯度1的制造。
• Practical Synthetic Method for the Preparation of Pyrone Diesters: An Efficient Synthetic Route for the Synthesis of Dolutegravir Sodium
  作者：Tatsuro Yasukata、Moriyasu Masui、Fumiya Ikarashi、Kazuya Okamoto、Takanori Kurita、Masahiko Nagai、Yoshihide Sugata、Naoki Miyake、Shinichiro Hara、You Adachi、Yukihito Sumino

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00410

  日期：2019.4.19

  highly efficient and practical synthetic method for the preparation of pyrone diesters was established. The pyrone diester 3c can be prepared from readily available starting materials on a multihundred gram scale. The pyrone diester 3c can easily be converted to dolutegravir sodium (1). The synthetic route demonstrated herein provides an efficient and atom-economical synthetic method for preparing this

  建立了一种高效，实用的吡喃二酯合成方法。吡喃二酯3c可由数百克规模的容易获得的起始原料制备。吡喃二酯3c可以容易地转化为多洛格韦钠（1）。本文证明的合成途径提供了一种有效且原子经济的合成方法来制备这种有效的抗HIV剂。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF DOLUTE-GRAVIR AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DOLUTÉGRAVIR ET SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：MYLAN LAB LTD

  公开号：WO2015019310A1

  公开（公告）日：2015-02-12

  The present disclosure relates to processes for the preparation of dolutegravir or of its pharmaceutically acceptable salts. The present disclosure also provides intermediates useful in the synthesis of dolutegravir.

  本公开涉及制备度特伟或其药用可接受盐的过程。本公开还提供在度特伟合成中有用的中间体。
• [EN] CONTINUES FLOW PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS - POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ À FLUX CONTINU POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE CARBAMOYLPYRIDONE POLYCYCLIQUES À INGRÉDIENTS PHARMACEUTIQUEMENT ACTIFS ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2019159199A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  The present invention discloses continues flow process for the preparation of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof. In particular, the present invention discloses a process for the preparation of intermediate. Formule (V).

  本发明公开了用于制备多环氨基吡啶酮衍生物及其中间体的连续流程。具体地，本发明公开了一种制备中间体的方法。公式（V）。