[(3R)-5-bromo-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid | 393509-05-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: [(3R)-5-bromo-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid
• 英文别名: [4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-5-bromo-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid；(+)-[5-bromo-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]-acetic acid；(+)-(5-bromo-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid；(+)-[5-bromo-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid；2-[(3R)-5-bromo-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid
• CAS: 393509-05-2
• 化学式: C₂₀H₁₆BrClFNO₂
• 分子量: 436.708
• InChiKey: XSQAICBCYIFUQS-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 熔点：
  106-112°C
• 沸点：
  615.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.61±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  42.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• WGK Germany：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(3R)-5-bromo-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid 在 sodium hydroxide 、 copper(l) iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 乙醚 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 拉罗皮兰
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Potent and Selective Prostaglandin D₂ Receptor Antagonist, [(3R)-4-(4-Chloro- benzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]-acetic Acid (MK-0524)

  摘要：

  The discovery of the potent and selective prostaglandin D-2 (PGD(2)) receptor (DP) antagonist [(3R)-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]-acetic acid (13)is presented. Initial lead antagonists 6and 7were found to be potent and selective DP antagonists (DP K-i = 2.0 nM for each); however, they both suffered from poor pharmacokinetic profiles, short half-lives and high clearance rates in rats. Rat bile duct cannulation studies revealed that high concentrations of parent drug were present in the biliary fluid (C-max = 1100 mu M for 6and 3900 mu M for 7). This pharmacokinetic liability was circumvented by replacing the 7-methylsulfone substituent present in 6and 7with a fluorine atom resulting in antagonists with diminished propensity for biliary excretion and with superior pharmacokinetic profiles. Further optimization led to the discovery of the potent and selective DP antagonist 13.

  DOI：

  10.1021/jm0603668
• 作为产物：
  描述：

  (3R)-5-bromo-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-ol 在 sodium hydroxide 、 偶氮二甲酸二乙酯 、 三甲基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 [(3R)-5-bromo-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid
  参考文献：
  名称：

  通过S N 2置换立体选择性地形成碳-碳键：取代的环烷基[ b ]吲哚的合成

  摘要：

  已经完成了取代的环烷基[ b ]吲哚的一般不对称合成。该方法的关键特征是：（1）利用Japp-Klingemann缩合/菲舍尔环化反应制备环烷基[ b ]吲哚酮，（2）用（S）-OAB将这些杂环酮不对称还原成硼烷，得到对映体纯（3）在Mitsunobu条件下用碳亲核试剂将这些吲哚醇底物的立体选择性S N 2-置换，以设定C 1或C 3叔碳立体中心。使用三甲基膦（PMe 3）和偶氮二羧酸双（2,2,2-三氯乙基）酯（TCEAD）对Mitsunobu脱水烷基化有影响。

  DOI：

  10.1021/jo051146p

文献信息

• On the Mechanism of an Asymmetric α,β-Unsaturated Carboxylic Acid Hydrogenation:  Application to the Synthesis of a PGD₂ Receptor Antagonist
  作者：David M. Tellers、J. Christopher McWilliams、Guy Humphrey、Michel Journet、Lisa DiMichele、Joseph Hinksmon、Arlene E. McKeown、Thorsten Rosner、Yongkui Sun、Richard D. Tillyer

  DOI：10.1021/ja0623358

  日期：2006.12.1

  complexes employing axially chiral ligands were found to be effective asymmetric hydrogenation catalysts for the reduction of α,β-unsaturated ene acid 1-E to give 2, a prostaglandin D2 (PGD2) receptor antagonist. With [(S-BINAP)Ru(p-cymene)Cl2]2 (3, S-BINAP = (S)-(+)-2,2‘-bis(diphenylphospino)-1,1‘-binapthyl), it was discovered that low hydrogen pressures (<30 psi) were essential to achieve high enantioselectivities

  发现使用轴向手性配体的钌配合物是有效的不对称氢化催化剂，用于还原 α,β-不饱和烯酸 1-E 以得到 2，一种前列腺素 D2 (PGD2) 受体拮抗剂。用 [(S-BINAP)Ru(p-cymene)Cl2]2 (3, S-BINAP = (S)-(+)-2,2'-bis(diphenylphospino)-1,1'-binapthyl)，它发现低氢压（<30 psi）对于实现高对映选择性（92% ee）至关重要。进行了详细的机械研究以阐明这种压力依赖性。已确定化合物 1-E 与内环异构体 1-Endo 处于钌催化平衡，并与 Z 异构体 1-Z 处于光化学平衡。尽管速率和对映选择性不同，但每种异构体都可以氢化得到 2。发现 1-Endo 与 3 的氢化得到高对映体过量的 2，无论压力如何，并且其速率比 1-E 和 1-Z 的氢化速度快得多。相比之下，异构体 1-E 和 1-Z 表现出压力依赖性
• Method of Treating Pathological Blushing
  申请人：Tobert A. Jonathan

  公开号：US20070299122A1

  公开（公告）日：2007-12-27

  A method of treating pathological blushing is disclosed wherein the patient is administered a DP receptor antagonist. Compositions containing DP antagonists are also included.

  揭示了一种治疗病理性面红的方法，其中患者接受DP受体拮抗剂。还包括含有DP拮抗剂的组合物。
• Practical [14C]-synthesis of molecules containing an acetic acid moiety: application to [14C]-labeled DP1 antagonists
  作者：Carl Berthelette、Zhaoyin Wang

  DOI：10.1002/jlcr.1146

  日期：——

  provided the carbon-14 labeled acid 1. Compound 2 was obtained from the same alcohol intermediate 4 and two diastereomeric compounds 6 and 7 were easily prepared from compound 2. Carbon-14 synthesis of compounds 1, 2, 6 and 7 were achieved in good yields, high radiochemical purity (>99%) and with high specific activity (45 mCi/mmol). Copyright © 2006 John Wiley & Sons, Ltd.

  报告了四种有效和选择性 DP1 拮抗剂的有效碳 14 标记。合成顺序从α-羟基化、酯的还原开始，然后是氧化二醇裂解和醛还原。将所得醇 4 转化为甲磺酸酯，然后用 [14C]-氰化钠进行亲核取代以产生腈，其在碱性水解后提供碳 14 标记的酸 1。化合物 2 由相同的醇中间体 4 和由化合物 2 轻松制备了两种非对映异构化合物 6 和 7。 化合物 1、2、6 和 7 的碳 14 合成收率高、放射化学纯度高 (>99%) 且比活性高 (45 mCi/mmol) ）。版权所有 © 2006 John Wiley & Sons, Ltd.
• FLUORO SUBSTITUTED CYCLOALKANOINDOLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHODS OF TREATMENT
  申请人：Berthelette Carl

  公开号：US20120115921A1

  公开（公告）日：2012-05-10

  Fluoro substituted cycloalkanoindole derivatives are antagonists of prostaglandins, and as such are useful for the treatment of prostaglandin mediated diseases.

  含氟取代的环烷基吲哚衍生物是前列腺素拮抗剂，因此对于治疗前列腺素介导的疾病非常有用。
• Fluoro substituted cycloalkanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
  申请人：Berthelette Carl

  公开号：US20080033028A1

  公开（公告）日：2008-02-07

  Fluoro substituted cycloalkanoindole derivatives are antagonists of prostaglandins, and as such are useful for the treatment of prostaglandin mediated diseases.

  氟代环烷基吲哚衍生物是前列腺素拮抗剂，因此对于治疗前列腺素介导的疾病非常有用。