methyl (R)-3-(benzyloxyamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate | 868125-58-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (R)-3-(benzyloxyamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate
• 英文别名: methyl (3R)-3-(phenylmethoxyamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate
• CAS: 868125-58-0
• 化学式: C₁₈H₁₈F₃NO₃
• 分子量: 353.341
• InChiKey: HITJHGOQZCQVQS-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 沸点：
  434.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.259±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  47.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (R)-3-(benzyloxyamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate 在 palladium on activated charcoal 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 西他列汀
  参考文献：
  名称：

  治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种路线更短的制备西他列汀的方法，通过在手性配体存在下，以硼氢化物还原胺化，获得手性胺化合物，再经N‑羟基琥珀酰亚胺对羧基的活化，减少副反应的发生，得到高产率、高纯度的西他列汀产物，反应原料廉价易得，反应过程容易操作，各步骤产率高，产物纯度高，降低了生产成本，有利于工业化生产。

  公开号：

  CN109761988B
• 作为产物：
  描述：

  (E)-4-(2,4,5-trifluoromethylbenzene)-2-butenoic acid tert-butyl ester 在 2-[[N-methyl-(1R,2R)-2-(3-(4-nitrophenyl)thioureido)cyclohexan-1-yl]-(2-aminomethyl)]phenylboronic acid 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氯化碳 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 27.5h， 生成 methyl (R)-3-(benzyloxyamino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate
  参考文献：
  名称：

  多功能硫脲催化α,β-不饱和羧酸不对称杂迈克尔加成的机理研究

  摘要：

  羧酸及其相应的羧酸根阴离子通常用作有机合成中的布朗斯台德酸/碱和氧亲核试剂。然而，一些不对称反应使用羧酸作为亲电子试剂。尽管发现同时带有芳基硼酸和叔胺的手性硫脲以中等至良好的对映选择性促进 BnONH2 与 α,β-不饱和羧酸的氮杂-迈克尔加成反应，但反应机理仍有待阐明。使用光谱分析和动力学研究对反应进行了详细研究，确定了包含两个羧酸根阴离子的四面体硼酸盐配合物作为反应中间体。通过添加 1 当量的苯甲酸，我们实现了产品对映选择性的显着提高。在这个 aza-Michael 反应中，硼酸不仅将羧酸盐配体作为路易斯酸与硫脲 NH 质子一起激活，而且还通过苯甲酰氧基阴离子作为布朗斯台德碱激活亲核试剂。此外，发现分子筛在生成三元硼酸盐配合物方面发挥着重要作用，这对于获得高对映选择性至关重要，如 DFT 计算所示。我们还设计了一种用于分子内 oxa-Michael 加成的新型硫脲催化剂，以利用催化剂和

  DOI：

  10.1021/jacs.8b07511

文献信息

• First Generation Process for the Preparation of the DPP-IV Inhibitor Sitagliptin
  作者：Karl B. Hansen、Jaume Balsells、Spencer Dreher、Yi Hsiao、Michele Kubryk、Michael Palucki、Nelo Rivera、Dietrich Steinhuebel、Joseph D. Armstrong、David Askin、Edward J. J. Grabowski

  DOI：10.1021/op0500786

  日期：2005.9.1

  A new synthesis of sitagliptin (MK-0431), a DPP-IV inhibitor and potential new treatment for type II diabetes, suitable for the preparation of multi-kilogram quantities is presented. The triazolopyrazine fragment of sitagliptin was prepared in 26% yield over four chemical steps using a synthetic strategy similar to the medicinal chemistry synthesis. Key process developments were made in the first step

  提出了一种新的西他列汀（MK-0431），DPP-IV抑制剂的合成方法以及适用于制备多千克量的II型糖尿病的潜在新疗法。使用类似于药物化学合成的合成策略，在四个化学步骤中以26％的产率制备了西他列汀的三唑并吡嗪片段。在此序列的第一步中进行了关键工艺开发，即在氯吡嗪中添加了肼，以确保大规模安全运行。西他列汀的β-氨基酸片段是通过不对称还原相应的β-酮酸酯，然后分两步精制为N-苄氧基β-内酰胺来制备的。内酰胺水解，然后直接偶联到三唑哌嗪上，裂解后可得到西他列汀。N-苄氧基与盐形成。在八个步骤中，总产率为52％。
• 一种西他列汀的合成方法
  申请人：天津民祥生物医药股份有限公司

  公开号：CN111087400A

  公开（公告）日：2020-05-01

  本发明公开了一种西他列汀的合成方法，其合成方法：以2,4,5‑三氟苯乙酸为原料,与特戊酰氯作用转化为酰氯后,在N,N‑二异丙基乙胺和4‑二甲氨基吡啶的共同作用下与2，2‑二甲基‑1，3‑二氧六环‑4，6‑二酮缩合得到5‑[1‑羟基‑2‑(2，4，5‑三氟苯基)亚乙基]‑2，2‑二甲基‑1，3‑二氧六环‑4，6‑二酮，然后在甲醇溶液中回流开环脱羰基得到酮酯，在0℃下与中间体3‑三氟甲基‑[1，2，4]三唑并[4，3，a]哌嗪盐酸盐反应得氨基保护的西他列汀。其催化剂的用量少，该路线中国反应条件较温和，每步反应的操作均较为简易，可行性相对较高，适用于工业生产。
• PREPARATION OF SITAGLIPTIN INTERMEDIATES
  申请人：LEK PHARMACEUTICALS D.D.

  公开号：US20140187558A1

  公开（公告）日：2014-07-03

  The invention relates to the preparation of chiral compounds, in particular to the preparation of chiral compounds which may be used as intermediates for the preparation of anti-diabetic agents, preferably sitagliptin.

  该发明涉及手性化合物的制备，特别是涉及可用作抗糖尿病药物中间体制备的手性化合物的制备，最好是西他列汀。
• Mechanistic Insight into Asymmetric Hetero-Michael Addition of α,β-Unsaturated Carboxylic Acids Catalyzed by Multifunctional Thioureas
  作者：Noboru Hayama、Ryuta Kuramoto、Tamás Földes、Kazuya Nishibayashi、Yusuke Kobayashi、Imre Pápai、Yoshiji Takemoto

  DOI：10.1021/jacs.8b07511

  日期：2018.9.26

  Carboxylic acids and their corresponding carboxylate anions are generally utilized as Brønsted acids/bases and oxygen nucleophiles in organic synthesis. However, a few asymmetric reactions have used carboxylic acids as electrophiles. Although chiral thioureas bearing both arylboronic acid and tertiary amine were found to promote the aza-Michael addition of BnONH2 to α,β-unsaturated carboxylic acids

  羧酸及其相应的羧酸根阴离子通常用作有机合成中的布朗斯台德酸/碱和氧亲核试剂。然而，一些不对称反应使用羧酸作为亲电子试剂。尽管发现同时带有芳基硼酸和叔胺的手性硫脲以中等至良好的对映选择性促进 BnONH2 与 α,β-不饱和羧酸的氮杂-迈克尔加成反应，但反应机理仍有待阐明。使用光谱分析和动力学研究对反应进行了详细研究，确定了包含两个羧酸根阴离子的四面体硼酸盐配合物作为反应中间体。通过添加 1 当量的苯甲酸，我们实现了产品对映选择性的显着提高。在这个 aza-Michael 反应中，硼酸不仅将羧酸盐配体作为路易斯酸与硫脲 NH 质子一起激活，而且还通过苯甲酰氧基阴离子作为布朗斯台德碱激活亲核试剂。此外，发现分子筛在生成三元硼酸盐配合物方面发挥着重要作用，这对于获得高对映选择性至关重要，如 DFT 计算所示。我们还设计了一种用于分子内 oxa-Michael 加成的新型硫脲催化剂，以利用催化剂和
• 治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法
  申请人：深圳市第二人民医院

  公开号：CN109761988B

  公开（公告）日：2021-07-23

  本发明提供了一种路线更短的制备西他列汀的方法，通过在手性配体存在下，以硼氢化物还原胺化，获得手性胺化合物，再经N‑羟基琥珀酰亚胺对羧基的活化，减少副反应的发生，得到高产率、高纯度的西他列汀产物，反应原料廉价易得，反应过程容易操作，各步骤产率高，产物纯度高，降低了生产成本，有利于工业化生产。