ranolazine dihydrochloride | 95635-56-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 跨膜转运体(Transmembrane Transporters)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ranolazine dihydrochloride
• 英文别名: (+/-)-1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-[(2,6-dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl]piperazine dihydrochloride；Ranolazine hydrochloride；N-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydrochloride
• CAS: 95635-56-6
• 化学式: C₂₄H₃₃N₃O₄*2ClH
• 分子量: 500.466
• InChiKey: HIWSKCRHAOKBSL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  222-229.5 °C(lit.)
• 溶解度：
  H2O：10 mg/mL，可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.73
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  74.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319
• 储存条件：
  干燥储存（室温）

制备方法与用途

生物活性

Ranolazine 2HCl (RS-43285) 是一种钙离子通过钠/钙通道摄取的抑制剂抗心绞痛药物，用于治疗慢性心绞痛。

靶点

Target	Value
Calcium channel

体外研究

在心肌细胞中，Ranolazine 选择性地抑制后期 I（钠通道），降低了钠离子依赖的钙超载，并衰减心室再极化和收缩。这些变化与缺血/再灌注损伤和心脏衰竭的异常相关。在狗的左心室肌细胞中，Ranolazine 呈浓度依赖性和可逆性地缩短了 0.5 赫兹或 0.25 赫兹刺激下的动作电位持续时间（APD）。此外，在 5 mM 和 10 mM 浓度下，Ranolazine 可以可逆地缩短抽动收缩的持续时间（TC），并取消了后收缩。研究发现，Ranolazine 更多地结合于钠通道的失活状态。

体内研究

在工作心脏中，Ranolazine (10 mM) 显著增加了葡萄糖氧化，达到 1.5 倍至 3 倍不等。这主要发生在整体 ATP 产生的贡献较低（低钙、高脂肪酸、胰岛素）或较高（高钙、低脂肪酸），以及中间状态中。在 Langendorff 心室（高钙、低脂肪酸；15 毫升/分钟）中，Ranolazine 同样增加了葡萄糖氧化。即便流量减少到 7 毫升/分钟、3 毫升/分钟和 0.5 毫升/分钟时，Ranolazine 仍然能增加葡萄糖氧化。此外，Ranolazine 显著改善了心脏功能输出，这与显著增加的葡萄糖氧化有关，并逆转了对照组中脂肪酸氧化的增加，在再灌注缺血性工作心脏中显著增加了糖酵解作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ranolazine dihydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 以 苯 为溶剂， 生成 雷诺嗪
  参考文献：
  名称：

  NMR study on (±)-1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-[(2,6-dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl]piperazine dihydrochloride salt

  摘要：

  （±）-1-[3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基]-4-[(2,6-二甲基苯基)氨基羰甲基]哌嗪二盐酸盐的研究。利用DEPT、H-H COSY以及HMQC和HMBC异核相关技术对二盐酸盐进行了完整的NMR归属。© 2004 Elsevier B.V. 所有权利保留。

  DOI：

  10.1016/j.saa.2004.04.028
• 作为产物：
  描述：

  雷诺嗪 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 ranolazine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Ranolazine Metabolites and Their Anti-myocardial Ischemia Activities

  摘要：

  抗心绞痛药物雷诺嗪是一种部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂，它通过激活丙酮酸脱氢酶活性来促进葡萄糖氧化，从而在心肌缺血期间调节代谢。雷诺嗪及其五种主要代谢物：CVT-2512、CVT-2513、CVT-2514、CVT-2738和CVT-4786，已被合成。测试并比较了雷诺嗪及其代谢物对异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌缺血的心电图(ECG)的影响，以及它们缓解心肌缺血症状的效果。结果显示，CVT-2738和CVT-2513对异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌缺血具有保护作用。在所有本研究测试的代谢物中，CVT-2738显示出最佳的效能，尽管其效能仍低于雷诺嗪。

  DOI：

  10.1248/cpb.57.1218

文献信息

• Hydroxylated nebivolol metabolites
  申请人：O'Donnell P. John

  公开号：US20070014733A1

  公开（公告）日：2007-01-18

  Hydroxylated nebivolol metabolites increase NO release from human endothelial cell preparations in a concentration dependent fashion following acute administration. In addition, hydroxylated nebivolol metabolites, including but not limited to 4-hydroxy-6,6′difluoro-, 4-hydroxy-5-phenol-6,6′difluoro-, and 4-hydroxy-8-pheno-6,6′difluoro-, have the ability to increase the capacity for NO release in human endothelial cells following chronic administration. This invention provides hydroxylated nebivolol metabolites and compositions comprising nebivolol and/or at least one hydroxylated metabolite of nebivolol and/or at least one additional compound used to treat cardiovascular diseases or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, this invention provides methods of treating and/or preventing vascular diseases by administering at least one hydroxylated metabolite of nebivolol that is capable of releasing a therapeutically effective amount of nitric oxide to a targeted site affected by the vascular disease. Also, this invention is directed to the treatment and/or prevention of migraine headaches administering at least one hydroxylated metabolite of nebivolol. This invention may also be used in conjunction with or as a single treatment of metabolic syndrome disorders.

  羟基化奈必洛尔代谢物在急性给药后以浓度依赖性方式增加人内皮细胞制剂的一氧化氮释放。此外，羟基化奈必洛尔代谢物，包括但不限于4-羟基-6,6'-二氟代-、4-羟基-5-苯酚-6,6'-二氟代-和4-羟基-8-苯并-6,6'-二氟代-，在慢性给药后能够增加人内皮细胞的一氧化氮释放能力。本发明提供了羟基化奈必洛尔代谢物和包含奈必洛尔和/或至少一种羟基化奈必洛尔代谢物和/或至少一种用于治疗心血管疾病的附加化合物的组合物，以及可药用的盐。此外，本发明还提供了通过给药至少一种能够释放治疗有效量的一氧化氮到受血管疾病影响的靶向部位的羟基化奈必洛尔代谢物来治疗和/或预防血管疾病的方法。本发明还涉及通过给药至少一种羟基化奈必洛尔代谢物来治疗和/或预防偏头痛。本发明还可以与治疗代谢综合征障碍的其他治疗联合使用，或作为单一治疗。
• Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl
  申请人：Syntex (U.S.A.) Inc.

  公开号：US04567264A1

  公开（公告）日：1986-01-28

  Novel compounds of the general formula ##STR1## and the pharmaceutically acceptable esters and acid addition salts thereof, wherein: R.sup.1, R.sup.2, R.sup.3, R.sup.4 and R.sup.5 are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, cyano, trifluoromethyl, halo, lower alkylthio, lower alkyl sulfinyl, lower alkyl sulfonyl, N-optionally substituted alkylamido, except that when R.sup.1 is methyl, R.sup.4 is not methyl; or R.sup.2 and R.sup.3 together form --OCH.sub.2 O--; R.sup.6, R.sup.7, R.sup.8, R.sup.9 and R.sup.10 are each independently hydrogen, lower acyl, aminocarbonylmethyl, cyano, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, halo, lower alkylthio, lower alkyl sulfinyl, lower alkyl sulfonyl, di-lower alkyl amino; or R.sup.6 and R.sup.7 together form --CH.dbd.CH--CH.dbd.CH--; R.sup.7 and R.sup.8 together form --OCH.sub.2 O--; R.sup.11 and R.sup.12 are each independently hydrogen or lower alkyl; and W is oxygen or sulfur. These cardioselective compounds have calcium entry blockade properties and therefore are useful in therapy in the treatment of cardiovascular diseases, including arrhythmias, variant and exercise induced angina and myocardial infarction.

  具有通式##STR1##的新型化合物及其药学上可接受的酯和酸加成盐，其中：R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、低级烷基硫、低级烷基亚砜、低级烷基砜、N-可任选取代的烷基酰胺，但当R1为甲基时，R4不为甲基；或者R2和R3一起形成--OCH2O--；R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、低级酰基、氨基甲酰甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素、低级烷基硫、低级烷基亚砜、低级烷基砜、二低级烷基氨基；或者R6和R7一起形成--CH＝CH--CH＝CH--；R7和R8一起形成--OCH2O--；R11和R12各自独立地为氢或低级烷基；且W为氧或硫。这些心脏选择性化合物具有钙通道阻滞特性，因此可用于治疗心血管疾病，包括心律失常、变异性和运动诱发的心绞痛及心肌梗死。
• SUBSTITUTED PIPERAZINES AS CB1 ANTAGONISTS
  申请人：Gilbert Eric J.

  公开号：US20130072468A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  Compounds of Formula (I): or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or esters thereof, are useful in treating diseases or conditions mediated by CB 1 receptors, such as metabolic syndrome and obesity, neuroinflammatory disorders, cognitive disorders and psychosis, addiction (e.g., smoking cessation), gastrointestinal disorders, and cardiovascular conditions.

  式(I)的化合物或其药用可接受的盐、溶剂合物或酯类物，在治疗由CB1受体介导的疾病或症状方面具有用处，如代谢综合征和肥胖症、神经炎症性疾病、认知障碍和精神病、成瘾（如戒烟）、胃肠道疾病和心血管疾病。
• Multi-functional ionic liquid compositions for overcoming polymorphism and imparting improved properties for active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients
  申请人：Rogers D. Robin

  公开号：US20070093462A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  Disclosed are ionic liquids and methods of preparing ionic liquid compositions of active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients. Also disclosed are methods of using the compositions described herein to overcome polymorphism, overcome solubility and delivery problems, to control release rates, add functionality, enhance efficacy (synergy), and improve ease of use and manufacture.

  揭示了离子液体及制备活性药物、生物、营养和能量成分的离子液体组合物的方法。还揭示了利用本文描述的组合物的方法，以克服多型性、克服溶解度和输送问题、控制释放速率、增加功能性、增强功效（协同作用）以及改善易用性和制造工艺。
• Cannabinoid receptor modulators
  申请人：Chackalamannil Samuel

  公开号：US20070197628A1

  公开（公告）日：2007-08-23

  A compound having the general structure of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or ester thereof, is useful in treating diseases, disorders, or conditions such as obesity, metabolic disorders, addiction, diseases of the central nervous system, cardiovascular disorders, respiratory disorders, and gastrointestinal disorders.

  具有通式（I）的一种化合物：或其药用盐、溶剂合物或酯，可用于治疗肥胖、代谢紊乱、成瘾、中枢神经系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病和消化系统疾病等疾病、紊乱或症状。