amorolfine | 78613-35-1

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: amorolfine
• 英文别名: amorolfin；(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine
• CAS: 78613-35-1
• 化学式: C₂₁H₃₅NO
• 分子量: 317.515
• InChiKey: MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N

物化性质

• 沸点：
  bp0.1 120°
• 密度：
  0.924±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.714
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R20/21/22,R36/37/38
• 储存条件：
  存于室温环境下，确保容器密闭且干燥。

制备方法与用途

简介

阿莫洛芬（Amorolfine）是苯丙吗啉的衍生物。由罗氏公司开发并于1991年上市，商品名为Leceryl。该药物主要通过抑制真菌细胞膜成分之一——麦角固醇的合成来发挥作用。与某些唑类药物及二性霉素B不同的是，阿莫洛芬并不影响人中性粒细胞的吞噬活性，反而增加了其粘附能力；将中性粒细胞与阿莫洛芬共同培养时发现细胞间的杀伤力增加。

作用机制

阿莫罗芬作用于固醇合成途径中的△14还原酶和△8→△7异构酶，使麦角固醇的合成受阻。同时，在膜内积聚了角鲨烯、ignosterol、ergosta-8,14,24(28)-trien-3β等物质，导致细胞膜通透性发生改变，进而影响真菌代谢过程。此外，阿莫洛芬还造成异常几丁质沉积，抑制NADH氧化酶和琥珀细胞色素C还原酶等活性；体外研究表明它与唑类衍生物一样能够显著降低白念珠菌对人类组织细胞的粘附力。

药效学研究 杀菌和抑菌活性

体内外抗菌活性研究表明阿莫洛芬对医学上重要真菌具有显著广谱抗真菌活性，并具备杀菌、抑菌双重活性。皮肤癣菌对其最为敏感，酵母菌、暗色孢科、糠秕孢子菌及双相真菌亦表现出很高的敏感性，而霉菌（尤其是曲霉菌、接合菌亚纲、镰刀菌属）的敏感性较低。但阿莫洛芬对汉德逊氏酵母、链格孢和帚霉等常见霉菌性甲真菌病的病原真菌仍具有较高的抗菌活性，其效力与酵母菌相当。

研究表明阿莫洛芬不仅抑制真菌生长，还具备杀菌功能。其杀菌能力主要依赖于药物浓度及接触时间。在较长的接触时间内用较低的药物浓度同样可以达到杀菌效果。对白念珠菌，阿莫洛芬1 μg/ml 48小时即可达到90%的杀菌率；新生隐球菌所需的阿莫洛芬浓度为30 μg/ml，双相真菌为1.7 μg/ml，暗色孢科0.25 μg/ml，皮肤癣菌为0.001 μg/ml。培养24小时后90%的上述真菌被杀灭，所用阿莫洛芬浓度分别为3 μg/ml、10 μg/ml、100 μg/ml、3 μg/ml，尤其是对皮肤癣菌。与特比萘芬相比，阿莫洛芬的杀菌活性更具优势。

合成路线

(1) 2-甲基肉桂醛与顺-2,6-二甲基吗啉缩合反应生成顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2,6-二甲基-吗啉盐酸盐； (2) 该化合物再与2-甲基-2-氯丁烷，用酸催化发生Heck反应，得到阿莫罗芬。

化学性质

沸点134℃（4.80Pa）。 盐酸阿莫洛芬(Amorolfine Hydrochloride): C21H35NO·HCl。[78613-38-4]。结晶，有吸湿性。熔点204-206℃。

用途

新型广谱抗真菌药，为吗啉生物中的第一个产品。通过抑制麦角甾醇生物合成途径的一个特殊阶段发挥作用，渗透并向指甲扩散，从而产生持久的抗真菌作用。不仅能成功地根除皮肤真菌感染，还能根除甲真菌感染（甲癣）。用于治疗由皮真菌、酵母菌和霉菌引起的甲癣。

生产方法

化合物(I)和2,6-二甲基吗啉在甲苯中反应生成产物，在钯催化下氢化即可得到阿莫罗芬。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  amorolfine 在 盐酸 作用下， 以 醋酸异丙酯 为溶剂， 以80%的产率得到amorolfine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  盐酸阿莫罗芬的制备方法

  摘要：

  本发明涉及药物制剂技术领域，公开了一种盐酸阿莫罗芬的制备方法，该方法以3‑(4‑叔戊基苯基)‑2‑甲基丙醇为原料，碱性条件下，与甲磺酰氯反应后，再与顺式‑2,6‑二甲基吗啉进行亲核取代反应，最后氯化氢气体成盐酸盐得产品，本发明方法的原料来源便宜，工艺操作易控制，收率高，品质稳定，杂质较少，成本较其它方法明显降低，适合工业化生产等优点。

  公开号：

  CN111704588A
• 作为产物：
  描述：

  在 lithium aluminium tetrahydride 、 硫酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 amorolfine
  参考文献：
  名称：

  盐酸阿莫罗芬的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。具体包含的反应步骤为：将化合物式Ⅱa加入有机溶剂中，然后加入酰胺化反应催化剂，搅拌反应后再加入顺式2,6‑二甲基吗啉，反应得到化合物III。将化合物式Ⅲ在无水甲醇中回流搅拌，分批次加入镁屑，反应得到化合物式Ⅳ。将化合物Ⅳ在还原剂的作用下反应得到化合物V。该方法的工艺路线新颖，所用的原料便宜易得，成本较低，简化了工艺操作，缩短了生产周期，反应条件温和，收率较高，产品质量较好，适合工业化生成。

  公开号：

  CN108997246B

文献信息

• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。
• (ALPHA-SUBSTITUTED ARALKYLAMINO AND HETEROARYLALKYLAMINO) PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR USE IN TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Brown S. David

  公开号：US20120252802A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Provided herein are (alpha-substituted aralkylamino or heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, e.g., a compound of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for treating proliferative diseases.

  本文提供了（α-取代的芳基氨基或杂环芳基氨基）嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑类化合物，例如，式I的化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为治疗增殖性疾病的药剂或药物的用途。
• Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
  申请人：——

  公开号：US20030144272A1

  公开（公告）日：2003-07-31

  Compounds having kappa opioid agonist activity, compositions containing them and method of using them as analgesics are provided. The compounds of formulae I, II, IIA, III, IIIA, IIIB, IIIB-i, IV and IVA have the structure: 1 2 wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 ; and X, X 4 , X 5 , X 7 , X 9 ; Y, Z and n are as described in the specification.

  提供具有kappa阿片受体激动剂活性的化合物，含有这些化合物的组合物以及使用它们作为镇痛剂的方法。 具有以下结构的化合物I、II、IIA、III、IIIA、IIIB、IIIB-i、IV和IVA： 1 2 其中 R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 ；和 X，X 4 ，X 5 ，X 7 ，X 9 ； Y，Z和n如规范中所述。
• POLYMER-CARBOHYDRATE CONJUGATES FOR DRUG DELIVERY TECHNOLOGY
  申请人：Wu Nian

  公开号：US20150157721A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  The invention comprises compounds, methods of making, and methods of using. The compounds may have a linear or cylic backbone and three or four appended functional groups: one or two lipohilic compounds including sterols or “fat soluble” vitamins, one or two hydrophilic polymer, and one or two carbohydrate. A group of polymer-carbohydrate conjugates having a central backbone and three appended functional groups are disclosed wherein one lipophilic compound is void of both steroid acids. The conjugate may have fatty acids as the primary lipophilic carrier, one hydrophilic polymer, and one carbohydrate. Specific functional groups may be selected for specific applications in formulating pharmaceuticals, cosmetics, nutriceuticals, and the like. Typical coupling reaction of the conjugates may involve one or more or combinations or in series of alkylation including N-alkylation or O-alkylation, etherification, esterification and amidation chemical processes. A variety of linkers between the backbone and functional groups may also be selected to modify the carriers or center backbones for the coupling reactions and optimize performance of the conjugates.

  该发明包括化合物、制备方法和使用方法。这些化合物可能具有线性或环状的骨架，以及三个或四个附加的功能基团：一个或两个疏水化合物，包括固醇或“脂溶性”维生素，一个或两个亲水性聚合物，以及一个或两个碳水化合物。公开了一组具有中心骨架和三个附加功能基团的聚合物-碳水化合物共轭物，其中一个疏水性化合物不含类固醇酸。该共轭物可能以脂肪酸作为主要疏水载体，一个亲水性聚合物和一个碳水化合物。特定的功能基团可以根据在制备药物、化妆品、营养保健品等方面的具体应用而选择。共轭物的典型偶联反应可能涉及一种或多种或组合或串联的烷基化，包括N-烷基化或O-烷基化，醚化，酯化和酰胺化化学过程。还可以选择各种连接剂连接骨架和功能基团之间，以修改载体或中心骨架以进行偶联反应并优化共轭物的性能。