5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶 | 146533-41-7

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶
• 中文别名: 4,6-二氯-5-(4-溴苯基)嘧啶；马西替坦中间体
• 英文名称: 5-(4-bromophenyl)-4,6-dichloropyrimidine
• CAS: 146533-41-7
• 化学式: C₁₀H₅BrCl₂N₂
• 分子量: 303.973
• InChiKey: WEEFLZORZXLIJE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  98.0 to 102.0 °C
• 沸点：
  368.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.677±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  25.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  避免直射光线

制备方法与用途

用途

马西替坦中间体是用于合成马替坦的反应物，而马替坦是一种口服活性双内皮素受体拮抗剂。

概述

马西替坦（macitentan）商品名为Opsumit，是由瑞士Actelion Pharmaceuticals研发的一种口服的ETA和ETB双重拮抗剂。2013年10月被FDA批准用于治疗肺动脉高压、肺纤维化等疾病。自上市以来，其有效性、安全性和耐受性均表现良好，市场前景看好。5-（4-溴苯基）-4,6-二氯嘧啶是马西替坦的一种中间体，主要用于制备马西替坦。

应用

马西替坦中间体主要用作制备马西替坦的原料。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶 在 potassium tert-butylate 、 cesium fluoride 作用下， 以 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 ACT 132577; N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]氨基磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MANUFACTURING PYRIMIDINE SULFAMIDE DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE DÉRIVÉS DE PYRIMIDINE SULFONAMIDE

  摘要：

  本发明涉及一种制造式I化合物的过程，其中R为H，(C1-C6)烷基或苄基，或其盐，该过程包括在碱的存在下，通过化合物式I-1与X为Br，Cl或F，或其盐的化合物式I-2进行反应，当X为Br或Cl时，在四正丁基铵氟化物水合物或氢氟酸铯的存在下进行。本发明还涉及化合物式I-1及其用途。

  公开号：

  WO2015121397A1
• 作为产物：
  描述：

  4-溴苯乙酸甲酯 在 sodium 、 sodium hydride 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基苯胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 53.0h， 生成 5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶
  参考文献：
  名称：

  的发现ñ - [5-（4-溴苯基）-6- [2 - [（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基] -4-嘧啶基] - ñ '-propylsulfamide（美西特田），一种口服活性，强效双重内皮素受体拮抗剂

  摘要：

  从波生坦（1）的结构开始，我们着手于一项药物化学程序，旨在鉴定具有高口服功效的新型有效的双重内皮素受体拮抗剂。这导致发现了一系列新的烷基磺酰胺取代的嘧啶。其中，化合物17（macitentan，ACT-064992）引起了人们的特别关注，因为它是对ET B受体具有显着亲和力的ET A的有效抑制剂，并且在高血压Dahl盐敏感性大鼠中显示出优异的药代动力学特性和高体内功效。化合物17成功完成了一项肺动脉高压的长期III期临床试验。

  DOI：

  10.1021/jm3009103
• 作为试剂：
  描述：

  5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶 、 2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇 在 5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶 作用下， 以85的产率得到5-(4-bromophenyl)-4-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)-6-chloropyrimidine
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MANUFACTURING PYRIMIDINE SULFAMIDE DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE DÉRIVÉS DE PYRIMIDINE SULFONAMIDE

  摘要：

  本发明涉及一种制造公式I化合物的过程，其中R为H，（C1-C6）烷基或苄基，或其盐，该过程包括将公式I-1化合物与X为Br、Cl或F或其盐，在碱的存在下与公式I-2化合物反应，其中R为H，（C1-C6）烷基或苄基，或其盐，并且当X为Br或Cl时，在四正丁基铵氟化物水合物或氟化铯的存在下进行。本发明还涉及公式I-1化合物及其用途。

  公开号：

  WO2015121397A1

文献信息

• Improved and single-pot process for the synthesis of macitentan, an endothelin receptor antagonist, via lithium amide-mediated nucleophilic substitution
  作者：Kunal M. Jagtap、Navnath C. Niphade、Chandrashekhar T. Gaikwad、Gorakshanath B. Shinde、Raghunath B. Toche、Divyesh R. Joshi、Vijayavitthal T. Mathad

  DOI：10.1007/s00706-017-2098-2

  日期：2018.3

  AbstractAn improved, simple, efficient, and telescoped synthesis of macitentan, an endothelin receptor antagonist, starting from 5-(4-bromophenyl)-4,6-dichloropyrimidine in an overall yield of around 62% is described. Graphical abstract

  摘要描述了从5-（4-溴苯基）-4,6-二氯嘧啶开始的内皮素受体拮抗剂macitentan的改进，简单，有效和可伸缩合成，总收率约为62％。 图形概要
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF MACITENTAN<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DE MACITENTANE
  申请人：LAURUS LABS PRIVATE LTD

  公开号：WO2017093903A1

  公开（公告）日：2017-06-08

  The present invention relates to an improved process for the preparation of macitentan and pharmaceutical acceptable salts thereof. Further present invention also relates to methylene chloride solvate of macitentan and their use in the preparation of pure macitentan.

  本发明涉及一种改进的制备马西替坦及其药用可接受盐的方法。此外，本发明还涉及马西替坦的氯甲烷溶剂结晶体及其在制备纯马西替坦中的应用。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF MACITENTAN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE MACITENTAN
  申请人：SHILPA MEDICARE LTD

  公开号：WO2017191565A1

  公开（公告）日：2017-11-09

  The present invention relates to a process for the preparation of N-[5-(4-Bromophenyl)- 6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'propylsulfamide or Macitentan of Formula (I). The present invention further relates to a process for the preparation highly pure N-[5- (4-Bromophenyl)-6- [2- [(5 -bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy] -4-pyrimidinyl] - N'propylsulfamide or Macitentan of Formula (I). Said substantially pure Macitentan is useful in the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of cardiac disorders.

  本发明涉及一种制备N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'丙基磺酰胺或式(I)的过程。本发明还涉及一种制备高纯度N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'丙基磺酰胺或式(I)的过程。所述基本纯净的马西替坦在制备用于治疗心脏疾病的药物组合物中非常有用。
• A Novel Synthesis of Macitentan, an Endothelin Receptor Antagonist
  作者：Majid Nami、Sara Nasiri Sovari、Yaghoub Haghighatnia、Minoo Dabiri、Peyman Salehi

  DOI：10.1080/00304948.2017.1320921

  日期：2017.5.4

  Macitentan (systematic name N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy] ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide, 5, Scheme 1) is an endothelin receptor antagonist (ERA) approved by the...

  Macitentan (系统名称 N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，5，方案1)是一种内皮素受体拮抗剂 (ERA)，已获...
• [EN] PROCESS FOR PREPARING A PYRIMIDINE INTERMEDIATE<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR PRÉPARER UN INTERMÉDIAIRE DE PYRIMIDINE
  申请人：ACTELION PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2015004265A1

  公开（公告）日：2015-01-15

  The present invention relates to a process for preparing a pyrimidine intermediate, namely the compound of formula I-2 or a salt thereof. Said compound of formula I-2 or its salt can be used to prepare macitentan. Macitentan (chemical names: N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo- 2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl] -N'-propylsulfamide or N-[5-(4-bromophenyl)- 6- 2- [(5 -bromopyrimidin-2-yl)oxy] ethoxy } pyrimidin-4-yl] -N'-propylsulfuric diamide) is an endothelin receptor antagonist that has notably been approved by the US Food and Drug Administration and the European Commission for the treatment of pulmonary arterial hypertension. It has been first disclosed in WO 02/053557. The last step of one of the potential preparation routes described in WO 02/053557, called "Possibility A" and "Possibility B", can be summarised as shown in Scheme Al hereafter.

  本发明涉及一种制备嘧啶中间体的方法，即式I-2化合物或其盐。所述的式I-2化合物或其盐可用于制备马西替坦。马西替坦（化学名称：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N'-丙基硫酰二胺）是一种内皮素受体拮抗剂，已获得美国食品药品监督管理局和欧洲委员会批准，用于治疗肺动脉高压。该化合物首次在WO 02/053557中披露。WO 02/053557中描述的潜在制备路线之一的最后一步，称为“可能性A”和“可能性B”，可以总结如下所示的Al方案。