tert-butyl N-[(1S)-1-(4-{2-amino-4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-imidazol-2-yl)but-3-en-1-yl]carbamate | 1329167-30-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: tert-butyl N-[(1S)-1-(4-{2-amino-4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-imidazol-2-yl)but-3-en-1-yl]carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(1S)-1-[4-[2-amino-4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-2-yl]but-3-enyl]carbamate
• CAS: 1329167-30-7
• 化学式: C₂₆H₄₁N₅O₅Si
• 分子量: 531.728
• InChiKey: YMDHNIWPGDOFIN-NRFANRHFSA-N

物化性质

• 沸点：
  626.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.13±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.76
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl N-[(1S)-1-(4-{2-amino-4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-imidazol-2-yl)but-3-en-1-yl]carbamate 在 RuCl2(1,3-dimesityl-imidazolidin-2-yl)(PCy3)(=CHPh) 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 对甲苯磺酸 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 氯仿 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.08h， 生成 tert-butyl N-[(12E,15S)-18-bromo-5-[(methoxycarbonyl)amino]-9-oxo-17-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,17,19-triazatricyclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2,4,6,12,16(19)-hexaen-15-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CYCLIC P1 LINKERS AS FACTOR XIA INHIBITORS
  [FR] LIEURS P1 CYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA

  摘要：

  本发明提供了化合物的结构式（Ia）：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽原的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。

  公开号：

  WO2013022814A1
• 作为产物：
  描述：

  {3-bromo-4-[2-((S)-1-tert-butoxycarbonylaminobut-3-enyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}carbamic acid methyl ester 在 ammonium hydroxide 、 copper(l) iodide 、 potassium carbonate 、 L-脯氨酸 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 20.0h， 以59%的产率得到tert-butyl N-[(1S)-1-(4-{2-amino-4-[(methoxycarbonyl)amino]phenyl}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-imidazol-2-yl)but-3-en-1-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  大环因子XIa抑制剂的基于结构的设计：大环酰胺连接子的发现。

  摘要：

  基于我们的无环苯基咪唑基化学型，设计了一系列新的大环FXIa抑制剂。我们最初的大环化合物是两位数纳摩尔的FXIa抑制剂，在利用基于结构的药物设计和结合配体的X射线晶体结构的帮助下，得到了进一步的优化。这项工作导致发现了大环酰胺接头，该接头被发现与FXIa活性位点的Leu41的羰基形成关键的氢键，从而产生有效的FXIa抑制剂。以化合物16为例的大环FXIa系列的FXIa K i = 0.16 nM，在体外凝血试验中具有强大的抗凝活性（aPTT EC 1.5x = 0.27μM）和对相关血液凝结酶的优异选择性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01460

文献信息

• [EN] NOVEL MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX MACROCYCLES EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013022818A1

  公开（公告）日：2013-02-14

  The present invention provides compounds of Formula (Ia): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了化合物的公式(Ia)：或其立体异构体、互变异构体或药用可接受盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽原的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。
• 第ＸＩＡ因子阻害剤としてのジヒドロピリドンＰ１
  申请人：ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

  公开号：JP2015528022A

  公开（公告）日：2015-09-24

  本発明は、式（Ｘ）： （Ｘ）で示される化合物であって、そのすべての可変基が明細書中に定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤であるか、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインのデュアル阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、それらを用いる血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療方法にも関する。

  This invention provides compounds represented by formula (X): (X), wherein all variable groups are as defined in the specification, compounds, or their stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of factor XIa and plasma kallikrein. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for treating thrombotic and/or inflammatory disorders using them.
• [EN] MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS<br/>[FR] MACROCYCLES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2011100401A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  The present invention provides compounds of Formula (I): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective Factor XIa inhibitors or dual inhibitors of fXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了以下式（I）的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。
• Potent, Orally Bioavailable, and Efficacious Macrocyclic Inhibitors of Factor XIa. Discovery of Pyridine-Based Macrocycles Possessing Phenylazole Carboxamide P1 Groups
  作者：James R. Corte、Donald J. P. Pinto、Tianan Fang、Honey Osuna、Wu Yang、Yufeng Wang、Amy Lai、Charles G. Clark、Jung-Hui Sun、Richard Rampulla、Arvind Mathur、Mahammed Kaspady、Premsai Rai Neithnadka、Yi-Xin Cindy Li、Karen A. Rossi、Joseph E. Myers、Steven Sheriff、Zhen Lou、Timothy W. Harper、Christine Huang、Joanna J. Zheng、Jeffrey M. Bozarth、Yiming Wu、Pancras C. Wong、Earl J. Crain、Dietmar A. Seiffert、Joseph M. Luettgen、Patrick Y. S. Lam、Ruth R. Wexler、William R. Ewing

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01768

  日期：2020.1.23

  Factor XIa (FXIa) inhibitors are promising novel anticoagulants, which show excellent efficacy in preclinical thrombosis models with minimal effects on hemostasis. The discovery of potent and selective FXIa inhibitors which are also orally bioavailable has been a challenge. Here, we describe optimization of the imidazole-based macrocyclic series and our initial progress toward meeting this challenge

  XIa因子（FXIa）抑制剂是有前途的新型抗凝剂，在临床前血栓形成模型中显示出优异的疗效，对止血的影响极小。有效和选择性的FXIa抑制剂的口服生物利用性的发现一直是一个挑战。在这里，我们描述了基于咪唑的大环系列的优化以及我们在应对这一挑战方面的初步进展。着眼于取代咪唑支架和设计新的P1基团的两管齐下的策略导致发现了有效的，口服可生物利用的基于吡啶的大环FXIa抑制剂。此外，具有苯基咪唑羧酰胺P1的基于吡啶的大环化合物19在兔血栓形成模型中对相关的凝血酶表现出优异的选择性，并显示出抗血栓形成的功效。
• Macrocyclic inhibitors of Factor XIa: Discovery of alkyl-substituted macrocyclic amide linkers with improved potency
  作者：James R. Corte、Wu Yang、Tianan Fang、Yufeng Wang、Honey Osuna、Amy Lai、William R. Ewing、Karen A. Rossi、Joseph E. Myers、Steven Sheriff、Zhen Lou、Joanna J. Zheng、Timothy W. Harper、Jeffrey M. Bozarth、Yiming Wu、Joseph M. Luettgen、Dietmar A. Seiffert、Mimi L. Quan、Ruth R. Wexler、Patrick Y.S. Lam

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.06.058

  日期：2017.8

  Optimization of macrocyclic inhibitors of FXIa is described which focused on modifications to both the macrocyclic linker and the P1 group. Increases in potency were discovered through interactions with a key hydrophobic region near the S1 prime pocket by substitution of the macrocyclic linker with small alkyl groups. Both the position of substitution and the absolute stereochemistry of the alkyl groups

  描述了FXIa大环抑制剂的优化，其重点在于对大环接头和P1基团的修饰。通过用小烷基取代大环接头，与S1主口袋附近的关键疏水区相互作用，发现效能增强。大环连接基上烷基的取代位置和绝对立体化学（其导致改善的效力）均根据大环的环大小而变化。在这些优化的大环化合物中取代氯苯基四唑肉桂酰胺P1可以减少极性表面积并提高该系列产品的口服生物利用度，尽管以降低效力为代价。