1-(4-amino-2-(cyclohexylamino)thiazol-5-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one | 1447933-37-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 1-(4-amino-2-(cyclohexylamino)thiazol-5-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one
• 英文别名: Antitrypanosomal agent 14；1-[4-amino-2-(cyclohexylamino)-1,3-thiazol-5-yl]-2,2-dimethylpropan-1-one
• CAS: 1447933-37-0
• 化学式: C₁₄H₂₃N₃OS
• 分子量: 281.422
• InChiKey: JBZZPNNWTCCYQD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  96.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

抗锥虫体剂14(化合物1)是布鲁氏菌的有效抑制剂，EC50值为0.47 μM。此外，该药物以12 μM的IC50浓度抑制TbGSK3。因此，抗锥虫体试剂14适用于人类非洲锥虫病的研究。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  benzyl carbamimidothioate hydrobromide 、 1-溴频哪酮 、 环己基异硫氰酸脂 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以61 %的产率得到1-(4-amino-2-(cyclohexylamino)thiazol-5-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one
  参考文献：
  名称：

  用于治疗非洲人类锥虫病的 2,4-二氨基噻唑系列的开发凸显了类似物静态杀灭筛选的重要性

  摘要：

  虽然非洲人类锥虫病 (HAT) 的治疗方案已显着改善，但仍然需要新药，并且目前根除锥虫病已成为现实。在此，我们报告了 2,4-二氨基噻唑的开发，该药物对HAT 的病原体布氏锥虫具有显着功效。使用表型筛选来指导结构-活性关系，开发了有效的药物样抑制剂。在 HAT 血淋巴阶段的动物模型中建立了概念验证。为了治疗感染的脑膜脑炎阶段，对化合物的药代动力学特性进行了优化，包括血脑屏障渗透性。然而，体内功效并未实现，部分原因是化合物从杀细胞作用机制演变为细胞抑制作用机制。随后的研究确定了参与肌醇生物合成途径的非必需激酶作为这些细胞抑制化合物的分子靶点。这些研究强调了治疗 HAT 的杀细胞药物的需求以及类似物静电杀灭筛选的重要性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00509

文献信息

• From On-Target to Off-Target Activity: Identification and Optimisation of<i>Trypanosoma brucei</i>GSK3 Inhibitors and Their Characterisation as Anti-<i>Trypanosoma brucei</i>Drug Discovery Lead Molecules
  作者：Andrew Woodland、Raffaella Grimaldi、Torsten Luksch、Laura A. T. Cleghorn、Kayode K. Ojo、Wesley C. Van Voorhis、Ruth Brenk、Julie A. Frearson、Ian H. Gilbert、Paul G. Wyatt

  DOI：10.1002/cmdc.201300072

  日期：2013.7

  Herein we report a screen of a focused kinase library against T. brucei GSK3. From this we identified a series of several highly ligand‐efficient TbGSK3 inhibitors. Following the hit validation process, we optimised a series of diaminothiazoles, identifying low‐nanomolar inhibitors of TbGSK3 that are potent in vitro inhibitors of T. brucei proliferation. We show that the TbGSK3 pharmacophore overlaps

  非洲人类锥虫病 (HAT) 是一种危及生命的疾病，每年约有 30 000-40 000 例新病例。布氏锥虫蛋白激酶 GSK3 短 ( Tb GSK3) 是寄生虫生长和存活所必需的。在此，我们报告了针对布氏锥虫GSK3的聚焦激酶库的筛选。由此我们确定了一系列高配体效率的Tb GSK3 抑制剂。在命中验证过程之后，我们优化了一系列二氨基噻唑，鉴定了Tb GSK3 的低纳摩尔抑制剂，它们是布氏布鲁氏菌增殖的有效体外抑制剂。我们证明TbGSK3 药效团与一个或多个其他分子靶标的药效团重叠。