tert-butyl (S)-1-(methoxy(methyl)amino)-5-(3-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)guanidino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate | 142801-55-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl (S)-1-(methoxy(methyl)amino)-5-(3-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)guanidino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate
• 英文别名: N-α-(t-butyloxycarbonyl)-N'-ω'-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl)-L-arginine-N,O-dimethylhydroxyamide；(S)-tert-butyl 1-(methoxy(methyl)amino)-5-(3-(4-methoxy-2,5-dimethylphenylsulfonyl)guanidino)-1-oxopentan- 2-ylcarbamate；tert-butyl N-[(2S)-5-[[amino-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]methylidene]amino]-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate
• CAS: 142801-55-6
• 化学式: C₂₃H₃₉N₅O₇S
• 分子量: 529.658
• InChiKey: RCCDGOOKWBACOK-KRWDZBQOSA-N

物化性质

• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  170
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (S)-1-(methoxy(methyl)amino)-5-(3-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)guanidino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 对甲苯磺酸 、 1-羟基苯并三唑一水物 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.75h， 生成 (2S,4R)-1-acetyl-N-((2S)-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-1-hydroxy-5-(3-((4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl)guanidino)pentan-2-yl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Potent, Small-Molecule Inhibitors of Human Mast Cell Tryptase. Antiasthmatic Action of a Dipeptide-Based Transition-State Analogue Containing a Benzothiazole Ketone

  摘要：

  Inhibitors of human mast cell tryptase (EC 3.4.21.59) have therapeutic potential for treating allergic or inflammatory disorders. We have investigated transition-state mimetics possessing a heterocycle-activated ketone group and identified in particular benzothiazole ketone (2S)-6 (RWJ-56423) as a potent, reversible, low-molecular-weight tryptase inhibitor with a K-i value of 10 nM. A single-crystal X-ray analysis of the sulfate salt of (2S)-6 confirmed the stereochemistry. Analogues 12 and 15-17 are also potent tryptase inhibitors. Although RWJ-56423 potently inhibits trypsin (K-i = 8.1 nM), it is selective vs other serine proteases, such as kallikrein, plasmin, and thrombin. We obtained an X-ray structure of (2S)-6 complexed with bovine trypsin (1.9-Angstrom resolution), which depicts inter alia a hemiketal involving Ser-189, and hydrogen bonds with His-57 and Gln-192. Aerosol administration of 6 (2R,2S; RWJ-58643) to allergic sheep effectively antagonized antigen-induced asthmatic responses, with 70-75% blockade of the early response and complete ablation of the late response and airway hyperresponsiveness.

  DOI：

  10.1021/jm030050p
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-N’-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基)精氨酸 、 N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 生成 tert-butyl (S)-1-(methoxy(methyl)amino)-5-(3-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)guanidino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] INHIBITORS OF GROWTH FACTOR ACTIVATION ENZYMES
  [FR] INHIBITEURS D'ENZYMES D'ACTIVATION DE FACTEUR DE CROISSANCE

  摘要：

  本发明通常涉及对抑制肝细胞生长因子激活剂、麦曲丝蛋白、赫普星、Xa因子或凝血酶等的化合物有用的化合物。本发明还涉及使用抑制剂化合物的各种方法，包括通过向需要的受试者施用有效量的抑制剂来治疗恶性肿瘤、癌前病变或癌症。

  公开号：

  WO2016144654A1

文献信息

• Compounds and Compositions as Channel Activating Protease Inhibitors
  申请人：Tully C. David

  公开号：US20070276002A1

  公开（公告）日：2007-11-29

  The invention provides compounds and pharmaceutical compositions thereof, which are useful for modulating channel activating proteases, and methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent a condition associated with a channel activating protease, including but not limited to prostasin, PRSS22, TMPRSS11 (e.g., TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, trypsin, cathepsin A, or neutrophil elastase.

  该发明提供了化合物及其药物组合物，这些化合物用于调节通道激活蛋白酶，以及使用这些化合物来治疗、改善或预防与通道激活蛋白酶相关的疾病的方法，包括但不限于前列腺素、PRSS22、TMPRSS11（例如，TMPRSS11B，TMPRSS11E）、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4（MTSP-2）、膜联蛋白（MTSP-1）、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A或中性粒细胞弹性蛋白酶。
• MATRIPTASE INHIBITORS AND USES THEREOF AGAINST ORTHOMYXOVIRIDAE INFECTIONS
  申请人：SOCPRA SCIENCES SANTE ET HUMAINES S.E.C.

  公开号：US20160097052A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  The present invention provides matriptase inhibitors and compositions for treating and preventing orthomyxovirus infections such as flu infections. The present invention also provides novel compounds, compositions, methods of use, uses and kits thereof for inhibiting matriptase. Such compounds are useful for treating and preventing orthomyxovirus infections, such as flu infections, and for inhibiting tumor growth, progression and/or metastasis.

  本发明提供了抑制matriptase的抑制剂和用于治疗和预防流感等正黏涂病毒感染的组合物。本发明还提供了用于抑制matriptase的新化合物、组合物、使用方法、用途和工具包。这些化合物可用于治疗和预防正黏涂病毒感染，如流感感染，并用于抑制肿瘤生长、进展和/或转移。
• In-Depth Study of Tripeptide-Based α-Ketoheterocycles as Inhibitors of Thrombin. Effective Utilization of the S₁‘ Subsite and Its Implications to Structure-Based Drug Design
  作者：Michael J. Costanzo、Harold R. Almond、Leonard R. Hecker、Mary R. Schott、Stephen C. Yabut、Han-Cheng Zhang、Patricia Andrade-Gordon、Thomas W. Corcoran、Edward C. Giardino、Jack A. Kauffman、Joan M. Lewis、Lawrence de Garavilla、Barbara J. Haertlein、Bruce E. Maryanoff

  DOI：10.1021/jm0303857

  日期：2005.3.1

  structures of the ternary complexes 3-thrombin-hirugen and 4-thrombin-hirugen depict novel interactions in the S(1)' region, with the benzothiazole ring forming a hydrogen bond with His-57 and an aromatic stacking interaction with Trp-60D of thrombin's insertion loop. The benzothiazole ring of 3 displaces the Lys-60F side chain into a U-shaped gauche conformation, whereas the benzothiazole carboxylate

  凝血酶抑制剂由于其抗凝和抗血栓形成作用而可能在医学上有用。我们基于d-Phe-Pro-Arg以及相关的凝血酶活性位点识别基序合成和评估了各种杂环活化的酮，作为候选抑制剂。基于肽的α-酮杂环通常通过亚氨酸酯或Weinreb酰胺途径制备（方案1和2），事实证明后者更为普遍。通常测定测试化合物对人α-凝血酶和牛胰蛋白酶的抑制作用。从基于结构的设计角度来看，杂环允许人们探索和调节凝血酶S1'亚位点内的相互作用。优选的α-酮杂环是富含pi的2取代的吡咯，在带有酮基的碳原子的附近至少有两个杂原子，优选的凝血酶抑制剂是2-酮基苯并噻唑3，其有效K（i）值为0.2 nM，约为1。选择性比胰蛋白酶高15倍。2-酮苯并噻唑13表现出极强的凝血酶抑制作用（K（i）= 0.000 65 nM;缓慢紧密结合）。几个α-酮杂环化合物的凝血酶K（i）值在0.1-400 nM范围内。在温和的碱性条件下，α-酮杂环的“ A
• Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of Leu-Arg dipeptide analogs as novel hepsin inhibitors
  作者：Hongmok Kwon、YunHye Kim、Kieung Park、Soo An Choi、Sang-Hyun Son、Youngjoo Byun

  DOI：10.1016/j.bmcl.2015.12.023

  日期：2016.1

  metastasis. Starting from the reported tetrapeptide hepsin inhibitor Ac-KQLR-ketothiazole (kt) (1), we investigated the minimal structural requirements for hepsin inhibitory activity by truncating amino acids at the N-terminus. The kt and ketobenzothiazole (kbt) dipeptide analogs Ac-LR-kt (3) and Ac-LR-kbt (15) were found to be potent hepsin inhibitors, exhibiting Ki values of 22nM and 3nM, respectively.

  肝素是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，是一种有吸引力的蛋白质，可作为前列腺癌的潜在治疗和诊断生物标志物，因为它在前列腺癌中高度上调并促进进展和转移。从已报道的四肽肝素抑制剂Ac-KQLR-酮噻唑（kt）（1）开始，我们通过在N端截短氨基酸，研究了肝素抑制活性的最低结构要求。发现kt和酮基苯并噻唑（kbt）二肽类似物Ac-LR-kt（3）和Ac-LR-kbt（15）是有效的肝素抑制剂，其Ki值分别为22nM和3nM。目前的工作表明，含LR的二肽分子可用作开发新型肝素抑制剂的先导化合物。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Peptidomimetic Inhibitors of Factor XIa as Novel Anticoagulants
  作者：Jian Lin、Hongfeng Deng、Lei Jin、Pramod Pandey、Jesse Quinn、Susan Cantin、Michael J. Rynkiewicz、Joan C. Gorga、Frank Bibbins、Cassandra A. Celatka、Pamela Nagafuji、Thomas D. Bannister、Harold V. Meyers、Robert E. Babine、Neil J. Hayward、David Weaver、Howard Benjamin、Frans Stassen、Sherin S. Abdel-Meguid、James E. Strickler

  DOI：10.1021/jm060978s

  日期：2006.12.1

  Human coagulation factor XIa (FXIa), a serine protease activated by site-specific cleavage of factor XI by thrombin, FXIIa, or autoactivation, is a critical enzyme in the amplification phase of the coagulation cascade. To investigate the potential of FXIa inhibitors as safe anticoagulants, a series of potent, selective peptidomimetic inhibitors of FXIa were designed and synthesized. Some of these inhibitors

  人凝血因子XIa（FXIa）是一种通过凝血酶，FXIIa或自发激活因子XI进行位点特异性切割而激活的丝氨酸蛋白酶，是凝血级联反应扩增阶段的关键酶。为了研究FXIa抑制剂作为安全抗凝剂的潜力，设计并合成了一系列有效的，选择性的FXIa拟肽抑制剂。这些抑制剂中的一些表现出低的纳摩尔FXIa抑制活性，FXa选择性> 1000倍，凝血酶选择性> 100倍。这些抑制剂之一的X射线结构36显示了其与FXIa的独特结合相互作用。化合物32在人血浆中以2.4 microM引起的活化部分凝血活酶时间的增加了一倍，并且在静脉血栓形成的大鼠模型中有效。