(1R,2S,4R,5R,6R)-di-tert-butyl 4-bromo-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate | 1416166-83-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (1R,2S,4R,5R,6R)-di-tert-butyl 4-bromo-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate
• 英文别名: ditert-butyl (1R,2S,4R,5R,6R)-4-bromo-2-(tert-butoxycarbonylamino)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate；ditert-butyl(1R,2S,4R,5R,6R)-4-bromo-2-(tert-butoxycarbonylamino)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate；ditert-butyl (1R,2S,4R,5R,6R)-4-bromo-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate
• CAS: 1416166-83-0
• 化学式: C₂₁H₃₄BrNO₆
• 分子量: 476.408
• InChiKey: JCZVQGLZEAGPRJ-XOCIWYINSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  90.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,2S,4R,5R,6R)-di-tert-butyl 4-bromo-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate 在 叠氮基三甲基硅烷 、 5%-palladium/activated carbon 、 四丁基氟化铵 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 75.0 ℃ 、137.9 kPa 条件下， 反应 17.0h， 生成 (1S,2S,4S,5R,6S)-di-tert-butyl 4-amino-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  4-取代的2-氨基双环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯的合成和药理学表征：新型有效和选择性代谢型谷氨酸2/3受体激动剂的鉴定

  摘要：

  作为我们对鉴定作用于代谢型谷氨酸（mGlu）2/3受体的新型激动剂的兴趣的一部分，我们探索了1 S，2 S，5 R，6 S的结构修饰作用-2-氨基双环[3.1.0] -2,6-己二酸己烷酯（LY354740），一种有效且药理平衡的mGlu2 / 3受体激动剂。在此分子的C4位上引入相对较小的取代基（例如F，O）会导致额外的高效mGlu2 / 3激动剂，与其他mGlu受体亚型相比，具有出色的选择性，同时还添加了较大的C4取代基（例如SPh ）导致激动剂效能的丧失和/或出现弱的mGlu2 / 3受体拮抗剂活性。体内α-氟取代类似物（LY459477）的进一步表征表明，该分子在大鼠中具有良好的口服生物利用度，并且在不损害神经肌肉协调性的剂量下有效抑制了苯环利定诱发的自发活动。

  DOI：

  10.1021/jm4000165
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 2-(tetrahydro-1λ⁴-thiophen-1-ylidene)acetate 在 吡啶 、 溴 、 L-Selectride 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 2,2,2-三氟乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.66h， 生成 (1R,2S,4R,5R,6R)-di-tert-butyl 4-bromo-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  4-取代的2-氨基双环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸酯的合成和药理学表征：新型有效和选择性代谢型谷氨酸2/3受体激动剂的鉴定

  摘要：

  作为我们对鉴定作用于代谢型谷氨酸（mGlu）2/3受体的新型激动剂的兴趣的一部分，我们探索了1 S，2 S，5 R，6 S的结构修饰作用-2-氨基双环[3.1.0] -2,6-己二酸己烷酯（LY354740），一种有效且药理平衡的mGlu2 / 3受体激动剂。在此分子的C4位上引入相对较小的取代基（例如F，O）会导致额外的高效mGlu2 / 3激动剂，与其他mGlu受体亚型相比，具有出色的选择性，同时还添加了较大的C4取代基（例如SPh ）导致激动剂效能的丧失和/或出现弱的mGlu2 / 3受体拮抗剂活性。体内α-氟取代类似物（LY459477）的进一步表征表明，该分子在大鼠中具有良好的口服生物利用度，并且在不损害神经肌肉协调性的剂量下有效抑制了苯环利定诱发的自发活动。

  DOI：

  10.1021/jm4000165

文献信息

• [EN] BICYCLO (3.1.0) HEXANE- 2, 6 -DICARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS MGLU2 RECEPTOR AGONIST<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ACIDE BICYCLO(3.1.0)HEXANE-2,6-DICARBOXYLIQUE EN TANT QU'AGONISTE DU RÉCEPTEUR MGLU2
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2012173850A1

  公开（公告）日：2012-12-20

  The present invention provides novel mGlu2 agonists useful in the treatment of bipolar disorder, schizophrenia, and generalized anxiety disorder.

  本发明提供了一种新型mGlu2激动剂，可用于治疗双相情感障碍、精神分裂症和广泛性焦虑障碍。
• BICYCLO (3.1.0) HEXANE-2, 6-DICARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS MGLU2 RECEPTOR AGONIST
  申请人：Man Teresa Tse Ki

  公开号：US20140113944A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  The present invention provides novel mGlu2 agonists useful in the treatment of bipolar disorder, schizophrenia, and generalized anxiety disorder.

  本发明提供了一种新型的mGlu2激动剂，可用于治疗双相情感障碍、精神分裂症和广泛性焦虑障碍。
• Bicyclo (3.1.0) hexane-2, 6-dicarboxylic acid derivatives as mGlu2 receptor agonist
  申请人：Man Teresa Tse Ki

  公开号：US09296710B2

  公开（公告）日：2016-03-29

  The present invention provides novel mGlu2 agonists useful in the treatment of bipolar disorder, schizophrenia, and generalized anxiety disorder.

  本发明提供了一种新型mGlu2激动剂，可用于治疗双相情感障碍、精神分裂症和广泛性焦虑障碍。
• Synthesis and Pharmacological Characterization of <i>C</i>4-(Thiotriazolyl)-substituted-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylates. Identification of (1<i>R</i>,2<i>S</i>,4<i>R</i>,5<i>R</i>,6<i>R</i>)-2-Amino-4-(1<i>H</i>-1,2,4-triazol-3-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid (LY2812223), a Highly Potent, Functionally Selective mGlu₂ Receptor Agonist
  作者：James A. Monn、Lourdes Prieto、Lorena Taboada、Junliang Hao、Matthew R. Reinhard、Steven S. Henry、Christopher D. Beadle、Lesley Walton、Teresa Man、Helene Rudyk、Barry Clark、David Tupper、S. Richard Baker、Carlos Lamas、Carlos Montero、Alicia Marcos、Jaime Blanco、Mark Bures、David K. Clawson、Shane Atwell、Frances Lu、Jing Wang、Marijane Russell、Beverly A. Heinz、Xushan Wang、Joan H. Carter、Brian G. Getman、John T. Catlow、Steven Swanson、Bryan G. Johnson、David B. Shaw、David L. McKinzie

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01124

  日期：2015.9.24

  Identification of orthosteric mGlu(2/3) receptor agonists capable of discriminating between individual mGlu(2) and mGlu(3) subtypes has been highly challenging owing to the glutamate-site sequence homology between these proteins. Herein we detail the preparation and characterization of a series of molecules related to (1S,2S,5R,65)-2-aminobicyclo [3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate 1 (LY354740) bearing C4-thiotriazole substituents. On the basis of second messenger responses in cells expressing other recombinant human mGlu(2/3) subtypes, a number of high potency and efficacy mGlu(2) receptor agonists exhibiting low potency mGlu(3) partial agonist/antagonist activity were identified. From this, (1R,2S,4R,512,6R)-2-amino-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ylsulfanyl)bicydo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid 14a (LY2812223) was further characterized. Cocrystallization of 14a with the amino terminal domains of hmGlu(2) and hmGlu(3) combined with site-directed mutation studies has clarified the underlying molecular basis of this unique pharmacology. Evaluation of 14a in a rat model responsive to mGlu(2) receptor activation coupled with a measure of central drug disposition provides evidence that this molecule engages and activates central mGlu(2) receptors in vivo.
• BICYCLO(3.1.0)HEXANE-2,6-DICARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS MGLU2 RECEPTOR AGONIST
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP2721012B1

  公开（公告）日：2016-05-25