代谢
体外数据表明,氟伐他汀的代谢涉及多种细胞色素P450(CYP)同工酶。CYP2C9同工酶主要参与氟伐他汀的代谢(约75%),而CYP2C8和CYP3A4同工酶的参与程度要低得多,即分别约占5%和约20%。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)
代谢
氟伐他汀在肝脏中被代谢,主要是通过吲哚环在5和6位置的羟基化。N-脱烷基化和侧链的β-氧化也有发生。羟基代谢物具有一定的药理活性,但不会在血液中循环。氟伐他汀有两种对映异构体。氟伐他汀的两种对映异构体以类似的方式被代谢。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)
毒理性
识别和使用:氟伐他汀是一种抗胆固醇药物和羟甲戊二酸辅酶A还原酶抑制剂。人类暴露和毒性:已经报道了氟伐他汀胶囊和其他同类药物导致的横纹肌溶解伴急性肾功能衰竭。在接受他汀类药物,包括氟伐他汀治疗的患者中,有罕见报告肝衰竭的致命和非致命病例。如果在氟伐他汀治疗期间出现严重肝损伤、临床症状和/或高胆红素血症或黄疸,请立即中断治疗。氟伐他汀胶囊禁用于可能怀孕或已经怀孕的妇女。在正常怀孕期间,血清胆固醇和甘油三酯水平会升高,胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿发育至关重要。氟伐他汀胶囊在孕妇中使用可能会对胎儿造成伤害。药物不良反应报告已经证实了与他汀类治疗相关的神经精神反应的发生。这些反应包括行为改变;认知和记忆损害;睡眠障碍;和性功能障碍。动物研究:在小鼠中以0.3、15和30 mg/kg/天的剂量进行的致癌性研究中发现,在30 mg/kg/天的雄性和雌性以及15 mg/kg/天的雌性中,食道鳞状细胞乳头状瘤有统计学显著增加,与大鼠中的情况相似。氟伐他汀在大鼠中以12 mg/kg/天的剂量和家兔中以10 mg/kg/天的剂量导致骨骼发育延迟。在以下研究中,无论有无代谢活化,均未观察到突变性:使用突变型沙门氏菌或大肠杆菌的微生物突变试验;BALB/3T3细胞的恶性转化试验;大鼠原代肝细胞的非计划性DNA合成;V79中国仓鼠细胞的染色体畸变;HGPRT V79中国仓鼠细胞。此外,在大鼠或小鼠微核试验中也没有观察到体内的突变性。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)
毒理性
氟伐他汀治疗与1%至5%的患者出现轻度、无症状且通常是暂时的血清转氨酶升高有关,但在超过3倍ULN的水平上大约为1%。在大规模前瞻性监测研究的总结分析中,ALT升高超过正常范围的患者高达5%;氟伐他汀治疗组的ALT水平超过正常上限3倍(ULN)的发生率为1.1%,而安慰剂接受者为0.3%。这些升高在高剂量氟伐他汀时更为常见。大多数这些升高是自限性的,不需要调整剂量。氟伐他汀是最常与血清转氨酶升高相关联的statin类药物,也是与症状性肝损伤最高发生率相关的药物,然而,氟伐他汀引起的明显、临床上可见的肝损伤仍然相当罕见,估计在使用过程中每10,000人年发生1.7例。在报告的少数病例中,临床损伤的发作时间在1到4个月之内,损伤模式通常为胆汁淤积性或混合性。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多不常见。至少有一例具有自身免疫特征的病例已被描述。大多数病例在发病后几个月内解决。极少数急性肝衰竭和死亡病例被归因于氟伐他汀。
来源:LiverTox
毒理性
◉ 母乳喂养期间使用总结:目前没有关于在母乳喂养期间使用氟伐他汀的相关已发布信息。由于担心会干扰婴儿的脂质代谢,共识认为在母乳喂养期间不应使用氟伐他汀。然而,也有人认为对于家族性高胆固醇血症的同型纯合子儿童,从1岁开始就使用他汀类药物,他汀类药物的口服生物利用度较低,对哺乳婴儿的风险很低,尤其是罗苏伐他汀和普伐他汀。[1] 在有更多数据可用之前,可能会优先选择其他药物,特别是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对哺乳婴儿的影响:截至修订日期,没有找到相关的已发布信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响:截至修订日期,没有找到相关的已发布信息。
来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)
毒理性
肌病病例,包括横纹肌溶解症,在使用氟伐他汀与秋水仙碱联合治疗时已有报道,因此在开具氟伐他汀与秋水仙碱联合处方时应谨慎。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)
毒理性
在使用香豆素类抗凝剂的同时服用其他HMG-CoA还原酶抑制剂的患者中,已经报道了出血和/或凝血酶原时间增加的情况。因此,当开始使用氟伐他汀钠或更改氟伐他汀钠剂量时,接受华法林型抗凝剂治疗的患者应密切监测其凝血酶原时间。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)
吸收、分配和排泄
基于动物数据,氟伐他汀在母乳中的比例约为2:1(母乳:血浆)。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)
吸收、分配和排泄
服用胶囊后,氟伐他汀在不到1小时内达到峰值浓度。服用10毫克剂量后的绝对生物利用度为24%(范围9%至50%)。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)
吸收、分配和排泄
氟伐他汀与血浆蛋白的结合率为98%。平均分布容积(VDss)估计为0.35 L/kg。在治疗浓度下,华法林、水杨酸和格列本脲不会影响氟伐他汀的蛋白结合。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)
吸收、分配和排泄
氟伐他汀以氟伐他汀钠缓释片80毫克的形式给药,在空腹条件下、低脂餐后或低脂餐后2.5小时达到峰值浓度大约需要3小时。缓释片的平均相对生物利用度约为29%(范围:9%至66%),与空腹条件下给药的氟伐他汀即释胶囊相比。高脂餐后给药会延迟吸收(Tmax:6小时)并使缓释片的生物利用度提高约50%。然而,高脂餐后氟伐他汀钠缓释片达到的最大浓度低于单次剂量或每日两次剂量40毫克氟伐他汀胶囊后的峰值浓度。
来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)