(3S,5R,E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | 93957-54-1

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 英文名称: (3S,5R,E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
• 英文别名: 7-[3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindol-2-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
• CAS: 93957-54-1；93957-55-2
• 化学式: C₂₄H₂₆FNO₄
• 分子量: 411.5
• InChiKey: FJLGEFLZQAZZCD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  193.9-196.9 °C
• 沸点：
  681.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  水 25 mg/ml DMSO 100 mg/ml 乙醇 25 mg/ml
• 蒸汽压力：
  1.91X10-16 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：

  Stable under recommended storage conditions. /Fluvastatin sodium hydrate/

• 分解：
  Hazardous decomposition products formed under fire conditions - Carbon oxides, nitrogen oxides (NOx), hydrogen fluoride, sodium oxides. /Fluvastatin sodium hydrate/
• 解离常数：
  pKa = 4.5 (carboxy) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  82.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

体外数据表明，氟伐他汀的代谢涉及多种细胞色素P450（CYP）同工酶。CYP2C9同工酶主要参与氟伐他汀的代谢（约占75%），而CYP2C8和CYP3A4同工酶的参与程度则相对较低，分别约占5%和20%。

In vitro data indicate that fluvastatin metabolism involves multiple Cytochrome P450 (CYP) isozymes. CYP2C9 isoenzyme is primarily involved in the metabolism of fluvastatin (approximately 75%), while CYP2C8 and CYP3A4 isoenzymes are involved to a much less extent, i.e., approximately 5% and approximately 20%, respectively.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

氟伐他汀在肝脏中被代谢，主要是通过吲哚环在5和6位置的羟基化。N-脱烷基化和侧链的β-氧化也有发生。羟基代谢物具有一些药理活性，但不会在血液中循环。氟伐他汀有两种对映异构体。氟伐他汀的两种对映异构体以相似的方式被代谢。

Fluvastatin is metabolized in the liver, primarily via hydroxylation of the indole ring at the 5 and 6 positions. N-dealkylation and beta-oxidation of the side-chain also occurs. The hydroxy metabolites have some pharmacologic activity, but do not circulate in the blood. Fluvastatin has two enantiomers. Both enantiomers of fluvastatin are metabolized in a similar manner.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

识别和使用：氟伐他汀是一种抗胆固醇药物和羟甲戊二酸辅酶A还原酶抑制剂。人类暴露和毒性：已经报道了氟伐他汀胶囊和其他同类药物导致的横纹肌溶解伴急性肾功能衰竭。在接受他汀类药物，包括氟伐他汀治疗的患者中，有罕见报告肝衰竭，包括致命和非致命的情况。如果在氟伐他汀治疗期间出现严重的肝损伤、临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。氟伐他汀胶囊禁用于可能怀孕或已经怀孕的妇女。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酯水平会升高，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿发育至关重要。氟伐他汀胶囊在孕妇中使用可能会对胎儿造成伤害。药物不良反应报告显示，与statin治疗相关的神经精神反应发生，包括行为改变；认知和记忆损害；睡眠障碍；和性功能障碍。动物研究：在小鼠中进行的剂量为0.3、15和30毫克/千克/天的致癌性研究中发现，在30毫克/千克/天的雄性和雌性以及15毫克/千克/天的雌性中，食道鳞状细胞乳头状瘤有统计学意义的增加。在大鼠中，氟伐他汀在12毫克/千克/天的剂量下，在兔中在10毫克/千克/天的剂量下，产生了骨骼发育迟缓。在以下研究中，无论是否进行代谢激活，都没有观察到突变性：使用突变株的鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌的微生物突变试验；BALB/3T3细胞的恶性转化试验；在大鼠原代肝细胞中的非计划DNA合成；V79中国仓鼠细胞的染色体畸变；HGPRT V79中国仓鼠细胞。此外，在大鼠或小鼠微核试验中，没有观察到体内的突变性。

IDENTIFICATION AND USE: Fluvastatin is anticholesteremic agent and hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: Rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to myoglobinuria have been reported with fluvastatin capsules and other drugs in this class. There have been rare reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including fluvastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with fluvastatin, promptly interrupt therapy. Fluvastatin capsules are contraindicated in women who are pregnant or may become pregnant. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy, and cholesterol or cholesterol derivatives are essential for fetal development. Fluvastatin capsules may cause fetal harm when administered to pregnant women. Adverse drug reaction reports have demonstrated the occurrence of neuropsychiatric reactions associated with statin treatment. They include behavioral alterations; cognitive and memory impairments; sleep disturbance; and sexual dysfunction. ANIMAL STUDIES: The carcinogenicity study conducted in mice at dose levels of 0.3, 15 and 30 mg/kg/day revealed, as in rats, a statistically significant increase in forestomach squamous cell papillomas in males and females at 30 mg/kg/day and in females at 15 mg/kg/day. Fluvastatin produced delays in skeletal development in rats at doses of 12 mg/kg/day and in rabbits at doses of 10 mg/kg/day. No evidence of mutagenicity was observed in vitro, with or without metabolic activation, in the following studies: microbial mutagen tests using mutant strains of Salmonella typhimurium or Escherichia coli; malignant transformation assay in BALB/3T3 cells; unscheduled DNA synthesis in rat primary hepatocytes; chromosomal aberrations in V79 Chinese Hamster cells; HGPRT V79 Chinese Hamster cells. In addition, there was no evidence of mutagenicity in vivo in either a rat or mouse micronucleus test.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

氟伐他汀治疗与1%至5%的患者出现轻度、无症状且通常是暂时的血清转氨酶升高有关，但在超过3倍ULN的水平上大约为1%。在大规模前瞻性监测研究的总结分析中，ALT升高超过正常范围的患者高达5%；氟伐他汀治疗组的ALT水平超过正常上限3倍（ULN）的发生率为1.1%，而安慰剂接受者为0.3%。这些升高在高剂量氟伐他汀时更为常见。大多数这些升高是自限性的，不需要调整剂量。氟伐他汀是最常与血清转氨酶升高和症状性肝损伤最高发生率相关的他汀类药物，然而，明显的、临床上可见的氟伐他汀引起的肝损伤仍然相当罕见，估计在使用氟伐他汀的每10,000人年中有1.7人发生。在报告的少数病例中，临床损伤的发作时间在1到4个月之间，损伤模式通常是胆汁淤积性或混合型。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多不常见。至少有一例具有自身免疫特征的情况被描述。大多数病例在发病后几个月内解决。极少数急性肝衰竭和死亡病例被归因于氟伐他汀。

Fluvastatin therapy is associated with mild, asymptomatic and usually transient serum aminotransferase elevations in 1% to 5% of patients but in levels above 3 times ULN is approximately 1%. In summary analyses of large scale studies with prospective monitoring, ALT elevations above normal occurred in up to 5% of patients; ALT levels of above 3 times the upper limit of normal (ULN) occurred in 1.1% of fluvastatin treated versus 0.3% of placebo recipients. These elevations were more common with higher doses of fluvastatin. Most of these elevations were self-limited and did not require dose modification. Fluvastatin is the statin most commonly associated with serum aminotransferase elevations and the highest rates of symptomatic liver injury, yet frank, clinically apparent hepatic injury from fluvastatin is still quite rare estimated to occur in 1.7 per 10,000 person years of use. In the few cases that have been reported, the onset of clinical injury has been within 1 to 4 months, the pattern of injury is typically cholestatic or mixed. Rash, fever and eosinophilia are uncommon. At least one case with features of autoimmunity has been described. Most cases resolve within a few months of onset. Rare cases of acute liver failure and death have been attributed to fluvastatin.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在母乳喂养期间使用氟伐他汀的相关已发布信息。由于担心会干扰婴儿的脂质代谢，共识认为在母乳喂养期间不应使用氟伐他汀。然而，也有人认为对于家族性高胆固醇血症的同型纯合子儿童，从1岁开始就使用他汀类药物，他汀类药物的口服生物利用度较低，对哺乳婴儿的风险很低，尤其是罗苏伐他汀和普伐他汀。[1] 在有更多数据可用之前，可能会优先选择其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No relevant published information exists on the use of fluvastatin during breastfeeding. Because of a concern with disruption of infant lipid metabolism, the consensus is that fluvastatin should not be used during breastfeeding. However, others have argued that children homozygous for familial hypercholesterolemia are treated with statins beginning at 1 year of age, that statins have low oral bioavailability, and risks to the breastfed infant are low, especially with rosuvastatin and pravastatin.[1] Until more data become available, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 相互作用

肌病病例，包括横纹肌溶解症，已经报告了与秋水仙碱联合使用氟伐他汀的情况，在开具氟伐他汀与秋水仙碱联合处方的时应谨慎。

Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with fluvastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing fluvastatin with colchicine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

服用香豆素类抗凝剂的同时使用其他HMG-CoA还原酶抑制剂的患者中，已经报告了出血和/或凝血酶原时间增加的情况。因此，当开始使用氟伐他汀钠或更改氟伐他汀钠剂量时，接受华法林型抗凝剂的患者应密切监测其凝血酶原时间。

Bleeding and/or increased prothrombin times have been reported in patients taking coumarin anticoagulants concomitantly with other HMG-CoA reductase inhibitors. Therefore, patients receiving warfarin-type anticoagulants should have their prothrombin times closely monitored when fluvastatin sodium is initiated or the dosage of fluvastatin sodium is changed.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

基于动物数据，氟伐他汀在母乳中的比例约为2:1（母乳：血浆）。

/MILK/ Based on animal data, fluvastatin is present in breast milk in a 2:1 ratio (milk:plasma).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

服用胶囊后，氟伐他汀在不到1小时内达到峰值浓度。服用10毫克剂量后的绝对生物利用度为24%（范围9%至50%）。

Following oral administration of the capsule, fluvastatin reaches peak concentrations in less than 1 hour. The absolute bioavailability is 24% (range 9% to 50%) after administration of a 10 mg dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

氟伐他汀与血浆蛋白的结合率为98%。平均分布容积（VDss）估计为0.35 L/kg。在治疗浓度下，华法林、水杨酸和格列本脲不会影响氟伐他汀的蛋白结合。

Fluvastatin is 98% bound to plasma proteins. The mean volume of distribution (VDss) is estimated at 0.35 L/kg. At therapeutic concentrations, the protein binding of fluvastatin is not affected by warfarin, salicylic acid and glyburide.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

氟伐他汀钠缓释片80mg在空腹条件下、低脂餐后或低脂餐后2.5小时达到峰值浓度大约需要3小时。与空腹条件下服用的氟伐他汀即释胶囊相比，缓释片的平均相对生物利用度约为29%（范围：9%至66%）。高脂餐后服用会延迟吸收（Tmax：6小时）并使缓释片的生物利用度提高约50%。然而，高脂餐后氟伐他汀钠缓释片达到的最大浓度低于40mg氟伐他汀胶囊单次剂量或每日两次剂量后的峰值浓度。

Fluvastatin administered as fluvastatin sodium extended-release 80 mg tablets reaches peak concentration in approximately 3 hours under fasting conditions, after a low fat meal, or 2.5 hours after a low fat meal. The mean relative bioavailability of the extended-release tablet is approximately 29% (range: 9% to 66%) compared to that of the fluvastatin immediate-release capsule administered under fasting conditions. Administration of a high fat meal delayed the absorption (Tmax: 6 hr) and increased the bioavailability of the extended-release tablet by approximately 50%. However, the maximum concentration of fluvastatin sodium extended-release tablets seen after a high fat meal is less than the peak concentration following a single dose or twice daily dose of the 40 mg fluvastatin capsule.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  3
• 危险类别：
  3
• 安全说明：
  S23,S26,S37
• 危险类别码：
  R36/37/38,R42/43
• 包装等级：
  III
• 危险品运输编号：
  UN 3272 3/PG 3
• 储存条件：
  2-8℃

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Fluvastatin sodium hydrate
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
(±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-Fluorophenyl)-1-(1-methyethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid
sodium salt hydrate
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
根据全球协调系统(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: (±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-Fluorophenyl)-1-(1-methyethyl)-1H-indol-2-yl]-
别名
3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid sodium salt hydrate
: C24H25FNO4 · Na · xH2O
分子式
: 433.45 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氟化氢, 氧化钠
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
干燥剂保存。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
不适用
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强酸和氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲�