艾瑞布林 | 253128-41-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗肿瘤辅助用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 呋喃吡喃类
• 中文名称: 艾瑞布林
• 中文别名: 甲磺酸艾日布林；艾日布林
• 英文名称: eribulin
• 英文别名: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-Amino-2-hydroxypropyl]-21-methoxy-14-methyl-8,15-bis(methylene)-2,19,30,34,37,39,40,41-octaoxanonacyclo [24.9.2.1^3,32.1^3,33.1^6,9.1^12,16.0^18,22.0^29,36.0^31,35]hentetracontan-24-one；ER-086526；halaven；(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl]-21-methoxy-14-methyl-8,15-dimethylidene-2,19,30,34,37,39,40,41-octaoxanonacyclo[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]hentetracontan-24-one
• CAS: 253128-41-5
• 化学式: C₄₀H₅₉NO₁₁
• 分子量: 729.909
• InChiKey: UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N

物化性质

• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  10.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

埃博霉素没有主要的人体代谢物，CYP3A4在体外对埃博霉素的代谢可以忽略不计。

There are no major human metabolites of eribulin, CYP3A4 negligibly metabolizes eribulin in vitro.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

伊立替康是一种细胞毒性的化疗药物，在乳腺癌和脂肪肉瘤的周期性治疗中，血清转氨酶和碱性磷酸酶升高是常见的。报告的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的比率从8%到83%不等，其中超过正常上限5倍（ULN）的比率在2%到5%。在伊立替康的临床试验报告中，有零星提及“毒性肝炎”，但没有关于其发病、临床特征和病程的详细信息发表，伊立替康在这些结果中的作用尚不确定。尽管在治疗期间血清酶升高率很高，但临床上明显的肝损伤案例并未详细报告，这种情况必须很罕见。

Eribulin is a cytotoxic chemotherapeutic agent and serum aminotransferase and alkaline phosphatase elevations are common during cyclic therapy of breast cancer and liposarcoma. The reported rates of ALT elevations have ranged from 8% to 83% with values above 5 times the upper limit or normal (ULN) in 2% to 5%. Isolated mention of “toxic hepatitis” have been made in reports of clinical trials of eribulin but no details of the onset, clinical features and course have been published and the role of eribulin in these outcomes is uncertain. Nevertheless, despite high rates of serum enzyme elevations during treatment, cases of clinically apparent liver injury have not been reported in detail and must be rare.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在母乳喂养期间使用艾瑞布林的临床信息。制造商建议在艾瑞布林治疗期间及最后一次给药后2周内停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of eribulin during breastfeeding. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during eribulin therapy and for 2 weeks after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

49到65%。

49 to 65%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

伊立替康主要通过粪便以原形消除。

Eribulin is eliminated primarily in feces unchanged.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

43升/平方米到114升/平方米

43 L/m2 to 114 L/m2

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

1.16 L/小时/平方米至2.42 L/小时/平方米（剂量范围为0.25毫克/平方米至4.0毫克/平方米）。[FDA]

1.16 L/hr/m2 to 2.42 L/hr/m2 (dose range of 0.25 mg/m2 to 4.0 mg/m2). [FDA]

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

概述

艾瑞布林（eribulin）是一种从海洋生物海绵Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B的衍生物，具有独特的化学活性。这种药物通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，进而通过抑制微管生长来抑制癌细胞生长，从而发挥治疗作用。艾瑞布林的临床药用成分是甲磺酸艾瑞布林（Halaven），由日本Eisai公司研发并于2010年11月15日在美国首次上市。美国食品药品管理局(FDA)批准其用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者。随后，该药品在新加坡、欧盟、瑞士和日本等国家陆续上市。

适应症

艾瑞布林适用于既往至少接受过2次化疗（包括蒽环类和紫杉烷类）的转移性乳腺癌患者的治疗。

艾瑞布林

艾瑞布林最初是由从海洋生物中分离得到的软海绵素B经过结构修饰而来。它可以直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长来抑制癌细胞生长。1986年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵Halichondria okadai中分离出了一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物，并将其命名为软海绵素B（Halichondrin B）。2010年11月15日，美国FDA批准了日本卫材公司研发用于治疗转移性乳腺癌的新药甲磺酸艾瑞布林(商品名Halaven)上市。本品是一种微管抑制剂，其抗癌作用机制与紫杉醇基本相同。2019年7月12日，该药品获得国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国上市。

尽管艾瑞布林的化合物专利在2019年6月19日到期，但开发艾瑞布林原料药或制剂的仿制药企业仍然屈指可数。主要原因在于工业化生产极其困难。艾瑞布林是迄今为止用纯化学合成的方法研制并生产的结构最复杂的药物之一，分子中含有19个手性碳原子，由简单的工业原料经62步反应合成。

上市历程

• 2010年11月：在美国推出，用于转移性乳腺癌的三线治疗。
• 2011年7月：在日本推出，用于不能手术或复发的乳腺癌。
• 2014年7月：在欧盟推出，用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌，此前曾接受至少一种化疗方案治疗，包括蒽环类和紫杉烷，无论是佐剂还是转移性环境。
• 2016年1月：美国FDA批准用于先前治疗过的不能切除的脂肪肉瘤。
• 2016年2月：日本批准用于软组织肉瘤。
• 2016年5月：欧盟批准用于以前治疗过不能切除的脂肪肉瘤。
• 2019年7月：中国NMPA批准上市，用于治疗局部复发或转移性乳腺癌。

不良反应

最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、外周神经病变、贫血、疲劳、脱发、恶心和便秘。其他不良反应还包括流泪增多；消化不良、腹痛和口干等胃肠道症状；注射部位周边水肿；上呼吸道感染；低血钾症；肌无力；味觉障碍、眩晕、失眠和抑郁；皮疹。

用法用量

• 推荐剂量：1.4mg/m2，输注时间为2～5分钟。每21天为一个疗程，在第1天和第8天进行输注。
• 对肝受损或中度肾受损患者（肌酐清除率为30～50mL/min）应减少剂量。
  • 轻度肝受损者：1.1mg/m2
  • 中度肝受损者：0.7mg/m2
  • 中度肾受损患者：1.1mg/m2

每次用药前，需根据周围神经病变和全血细胞计数调整剂量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  艾瑞布林 在 lithium aluminium tetrahydride 、 potassium tert-butylate 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Novel second generation analogs of eribulin. Part III: Blood–brain barrier permeability and in vivo activity in a brain tumor model

  摘要：

  Novel second generation analogs of eribulin mesylate, a tubulin agent recently approved for the treatment of breast cancer, are reported. Our recent efforts have focused on expanding the target indications for this class of compounds to other tumor types. Herein, we describe the design, synthesis and evaluation of eribulin analogs active against brain tumor cell lines in vitro and corresponding brain tumor models in mice. Attenuation of basicity of the amino group(s) in the C32 side-chain region led to compounds with lower susceptibility to P-gp mediated drug efflux, allowing these compounds to permeate through the blood-brain barrier. In preclinical in vivo studies, these compounds showed significantly higher levels in the brain and cerebrospinal fluid as compared to eribulin. In addition, analogs within this series showed antitumor activity in an orthotopic murine model of human glioblastoma. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.01.096
• 作为产物：
  描述：

  (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-azido-2-hydroxypropyl]-21-methoxy-14-methyl-8,15-bis(methylidene)-2,19,30,34,37,39,40,41-octaoxanonacyclo[24.9.2.1^3,32.1^3,33.1^6,9.1^12,16.0^18,22.0^29,36.0^31,35]hentetracontan-24-one 在 水 、 三甲基膦 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 22.0h， 以87%的产率得到艾瑞布林
  参考文献：
  名称：

  METHODS USEFUL IN THE SYNTHESIS OF HALICHONDRIN B ANALOGS

  摘要：

  总的来说，本发明涉及改进的方法，用于合成半龙脂素B的类似物，如厄立宾及其药用盐（例如，厄立宾甲磺酸盐）。

  公开号：

  US20150158881A1

文献信息

• [EN] MACROCYCLIZATION REACTIONS AND INTERMEDIATES USEFUL IN THE SYNTHESIS OF ANALOGS OF HALICHONDRIN B<br/>[FR] RÉACTIONS DE MACROCYCLISATION ET INTERMÉDIAIRES UTILES DANS LA SYNTHÈSE D'ANALOGUES DE L'HALICHONDRINE B
  申请人：EISAI R&D MAN CO LTD

  公开号：WO2015066729A1

  公开（公告）日：2015-05-07

  The invention provides methods for the synthesis of eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., eribulin mesylate) through a macrocyclization strategy. The macrocyclization strategy of the present invention involves subjecting a non-macrocyclic intermediate to a carbon-carbon bond-forming reaction (e.g., an olefination reaction (e.g., Horner-Wadsworth-Emmons olefination), Dieckmann reaction, catalytic Ring-Closing Olefin Metathesis, or Nozaki-Hiyama-Kishi reaction) to afford a macrocyclic intermediate. The invention also provides compounds useful as intermediates in the synthesis of eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and methods for preparing the same.

  该发明提供了一种通过大环化策略合成厄立宾或其药用可接受盐（例如，厄立宾甲磺酸盐）的方法。本发明的大环化策略涉及将非大环中间体经过碳-碳键形成反应（例如，烯化反应（例如，Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应）、迪克曼反应、催化环闭合烯烃交换反应，或Nozaki-Hiyama-Kishi反应）以获得大环中间体。该发明还提供了在合成厄立宾或其药用可接受盐时作为中间体有用的化合物以及制备这些化合物的方法。
• Intermediate compounds for preparing macrocylcic analogs
  申请人：Eisai Co., Ltd.

  公开号：US06365759B1

  公开（公告）日：2002-04-02

  Intermediate compounds of the formulas for use in the preparation of macrocyclic analogs.

  用于制备大环类似物的中间化合物的化学式。
• 用于制备艾日布林的中间体及其制备方法
  申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司

  公开号：CN109694379B

  公开（公告）日：2020-09-11

  本发明涉及用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。具体而言，该方法选择性脱除1,2‑羟基保护基，进而选择性转变1,2‑羟基结构，整个工艺步骤简单，操作简便，适合于工业化大生产需求。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERIBULIN MESYLATE INTERMEDIATE
  申请人：RK Pharma Solutions LLC

  公开号：US20210040107A1

  公开（公告）日：2021-02-11

  The present application provides improved processes for the synthesis of eribulin intermediate, which generally comprise the steps of: a) De-protecting the eribulin-enone (compound 1) in tetrahydrofuran by using TBAF solution, buffered with imidazole HCl in the presence of molecular sieve and sodium sulphate to get an insitu mixture of eribulin-dione diastereomer at C12 carbon (compound 2). Then ketalization may be performed of eribulin-dione insitu intermediate containing mixture of diastereomer at C12 carbon (compound 2) with PPTS in dichloromethane to yield eribulin-diol (compound 3).

  本申请提供了改进的过程，用于合成厄立宾中间体，一般包括以下步骤：a）在四氢呋喃中使用TBAF溶液去保护厄立宾-烯酮（化合物1），在存在分子筛和硫酸钠的情况下，缓冲使用盐酸咪唑，得到C12碳上厄立宾-二酮二对映异构体的原位混合物（化合物2）。然后，可以使用PPTS在二氯甲烷中对含有C12碳上二对映异构体混合物的厄立宾-二酮原位中间体进行缩酮化，得到厄立宾二醇（化合物3）。
• [EN] ERIBULIN-BASED ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND METHODS OF USE<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT À BASE D'ÉRIBULINE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：EISAI INC

  公开号：WO2017151979A1

  公开（公告）日：2017-09-08

  Linker toxins and antibody-drug conjugates that bind to human oncology antigen targets such as folate receptor alpha and/or provide anti-tubulin drug activity are disclosed. The linker toxins and antibody-drug conjugates comprise an eribulin drug moiety and can be internalized into target antigen-expressing cells. The disclosure further relates to methods and compositions for use in the treatment of cancer by administering the antibody-drug conjugates provided herein.

  本文揭示了与人体肿瘤抗原靶点如叶酸受体α结合并/或提供抗微管药物活性的连接毒素和抗体药物结合物。这些连接毒素和抗体药物结合物包括依立必利药物部分，并且可以被内化到表达目标抗原的细胞内。该公开还涉及通过给予本文提供的抗体药物结合物来治疗癌症的方法和组合物。