甲磺酸艾日布林 | 441045-17-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 呋喃吡喃类
• 中文名称: 甲磺酸艾日布林
• 中文别名: 甲磺酸艾瑞布林；艾立布林
• 英文名称: eribulin mesylate
• 英文别名: halaven；E7389；(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl]-3-methoxy-26-methyl-20,27-dimethylidenehexacosahydro-11,15:18,21:24,28-triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2',3':5,6]pyrano[4,3-b][1,4]dioxacyclopentacosin-5(4H)-one methanesulfonate；(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl]-21-methoxy-14-methyl-8,15-dimethylidene-2,19,30,34,37,39,40,41-octaoxanonacyclo[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]hentetracontan-24-one;methanesulfonic acid
• CAS: 441045-17-6
• 化学式: CH₄O₃S*C₄₀H₅₉NO₁₁
• 分子量: 826.016
• InChiKey: QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.94
• 重原子数：
  57
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  10.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  209
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  15

安全信息

• 储存条件：
  -20°C下，应避免光照，并保存在惰性气体环境中。

制备方法与用途

甲磺酸艾日布林是一种抗肿瘤药物，可用于治疗转移性乳腺癌患者。Eribulin mesylate（E7389 mesylate）是靶向微管的抗癌剂，用于研究转移性乳腺癌。该药物通过结合微管蛋白和微管来抑制癌细胞增殖。

体外研究

1. Eribulin (1-100 nM；72 h) 抑制细胞增殖，LM8 和 Dunn 细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为 22.8 nM 和 21.5 nM。
2. 在 LM8 细胞中，Eribulin (10-50 nM；12-72 h) 在剂量为 50 nM 的情况下在 24 h 处理后显著增加早期凋亡率。
3. Eribulin (10-50 nM；12-72 h) 在 LM8 细胞中以 50 nM 剂量处理 12 h 后诱导 G2/M 停滞，而长期使用 10 nM 处理则无此效果。
4. Eribulin (1-50 nM；12 h) 在 LM8 细胞中不引起细胞衰老。
5. Eribulin (1-10 nM；16 h) 在低剂量下诱导形态学变化并抑制细胞迁移。

体外研究详情

细胞增殖试验

• 细胞系：LM8 细胞和 Dunn 细胞
• 浓度：0, 1, 10, 100 nM
• 孵育时间：72 小时
• 结果：剂量依赖性地抑制了细胞增殖。

凋亡分析

• 细胞系：LM8 细胞
• 浓度：0, 10, 50 nM
• 孵育时间：12、24、48、72 小时
• 结果：
  • 在剂量为 50 nM 的情况下，经过 12 h 处理后诱导早期凋亡。
  • 在剂量为 10 nM 的情况下未检测到凋亡。

细胞周期分析

• 细胞系：LM8 细胞
• 浓度：0, 10, 50 nM
• 孵育时间：12、24、48、72 小时
• 结果：
  • 在剂量为 50 nM 的情况下，经过 12 h 处理后诱导 G2/M 停滞。
  • 在剂量为 10 nM 的情况下未观察到 G2/M 停滞。

体内研究

Eribulin (1 mg/kg；i.v. 每周一次，共两周) 减少了小鼠原发肿瘤生长和骨肉瘤的肺转移。在低浓度阶段抑制了循环肿瘤细胞（CTC）的出现。

体内研究详情

• 动物模型：4 周龄 C3H/HeN 小鼠注射 LM8 细胞
• 剂量：1 mg/kg
• 给药方式：i.v. 每周一次，共两周
• 结果：
  • 抑制了原发肿瘤生长并诱导了肿瘤细胞凋亡。
  • 减少了肺转移。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲磺酸艾日布林 、 (R)-10-cyclopropyl-1-(9H-fluoren-9-yl)-3,6-dioxo-2,9-dioxa-4,7-diazaundecan-11-oic acid 在 三乙胺 、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以16 mg的产率得到
  参考文献：
  名称：

  US2023/144203

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  艾瑞布林中间体 在 吡啶 、 2,4,6-三甲基吡啶 、 ammonium hydroxide 、 氨 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 38.5h， 生成 甲磺酸艾日布林
  参考文献：
  名称：

  甲磺酸艾日布林的合成

  摘要：

  本发明涉及甲磺酸艾日布林的合成。具体为提供一种制备甲磺酸艾日布林制备的方法，该方法可以规避专利中USRE46965E提及的二聚杂质(Dimer杂质)的产生。

  公开号：

  CN114380840A

文献信息

• METHODS USEFUL IN THE SYNTHESIS OF HALICHONDRIN B ANALOGS
  申请人：Eisai R&D Management Co., Ltd.

  公开号：US20150158881A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  In general, the present invention features improved methods useful for the synthesis of analogs of halichondrin B, such as eribulin and pharmaceutically acceptable salts thereof (e.g., eribulin mesylate).

  总的来说，本发明涉及改进的方法，用于合成半龙脂素B的类似物，如厄立宾及其药用盐（例如，厄立宾甲磺酸盐）。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERIBULIN MESYLATE INTERMEDIATE
  申请人：RK Pharma Solutions LLC

  公开号：US20210040107A1

  公开（公告）日：2021-02-11

  The present application provides improved processes for the synthesis of eribulin intermediate, which generally comprise the steps of: a) De-protecting the eribulin-enone (compound 1) in tetrahydrofuran by using TBAF solution, buffered with imidazole HCl in the presence of molecular sieve and sodium sulphate to get an insitu mixture of eribulin-dione diastereomer at C12 carbon (compound 2). Then ketalization may be performed of eribulin-dione insitu intermediate containing mixture of diastereomer at C12 carbon (compound 2) with PPTS in dichloromethane to yield eribulin-diol (compound 3).

  本申请提供了改进的过程，用于合成厄立宾中间体，一般包括以下步骤：a）在四氢呋喃中使用TBAF溶液去保护厄立宾-烯酮（化合物1），在存在分子筛和硫酸钠的情况下，缓冲使用盐酸咪唑，得到C12碳上厄立宾-二酮二对映异构体的原位混合物（化合物2）。然后，可以使用PPTS在二氯甲烷中对含有C12碳上二对映异构体混合物的厄立宾-二酮原位中间体进行缩酮化，得到厄立宾二醇（化合物3）。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH PURE ERIBULIN AND ITS MESYLATE SALT<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION D'ÉRIBULINE DE HAUTE PURETÉ ET DE SON SEL DE MÉSYLATE
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2020110146A1

  公开（公告）日：2020-06-04

  The present invention relates to a process for the preparation of high pure Eribulin and Eribulin Mesylate. The present invention involves preparation of high pure Eribulin and its mesylate salt involving chiral acid addition salts of Eribulin.

  本发明涉及制备高纯度依利波单和依利波单甲磺酸盐的过程。本发明涉及使用手性酸加成盐制备高纯度依利波单及其甲磺酸盐。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERIBULIN AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ÉRIBULINE ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2022101931A1

  公开（公告）日：2022-05-19

  The present invention relates to a process for the preparation of Eribulin Intermediates. The present invention involves less expensive solvents and the process conditions can be easily adopted for commercial scale.

  本发明涉及一种Eribulin中间体的制备方法。本发明采用成本较低的溶剂，而且工艺条件可以轻松地用于商业规模。
• Intermediates for the Preparation of Halichondrin B
  申请人：Austad Brian

  公开号：US20070244187A1

  公开（公告）日：2007-10-18

  The present invention provides macrocyclic compounds, synthesis of the same and intermediates thereto. Such compounds, and compositions thereof, are useful for treating or preventing proliferative disorders Formula (F-4).

  本发明提供了大环化合物、其合成方法和中间体。这些化合物及其组合物可用于治疗或预防增生性疾病。化学式如下（F-4）。