1-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)-3-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)urea hydrochloride | 1188906-56-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 1-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)-3-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)urea hydrochloride
• 英文别名: 1-(5-Tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]urea;hydrochloride
• CAS: 1188906-56-0
• 化学式: C₂₄H₂₅N₅O₅*ClH
• 分子量: 499.954
• InChiKey: SJPHRMUSNBPWPF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.79
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-叔丁基-3-异氰酰基异噁唑 在 盐酸 、 potassium tert-butylate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 88.5h， 生成 1-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)-3-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)urea hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  1-（3-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基）苯基）-3-（5-（1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基）异恶唑-3-基）脲的鉴定盐酸盐（CEP-32496），一种V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）V600E的强效且口服有效的抑制剂。

  摘要：

  Ras / RAF / MEK / ERK丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在调节细胞生长，分化和存活中起着核心作用。突变BRAF V600E的表达导致MAPK途径的组成性激活，这可能导致细胞生长不受控制。在本文中，我们描述了围绕一系列由喹唑啉衍生的BRAF V600E抑制剂的SAR优化运动。特别地，描述了用氟化烷基部分对代谢敏感的叔丁基进行生物等位取代。这项工作直接导致了临床候选化合物40（CEP-32496）的鉴定。化合物40对几种BRAF V600E表现出高效力表达突变型BRAF V600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系相比，具有依赖性的细胞系和选择性的细胞毒性。化合物40在多个临床前物种中也表现出出色的PK分布。另外，以30和100mg / kg BID给药时，在14天依赖BRAF V600E的人Colo-205肿瘤异种移植小鼠模型中观察到显着的口服功效。

  DOI：

  10.1021/jm2009925

文献信息

• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVES AS RAF KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS QUINAZOLINE UTILES EN TANT QUE DE MODULATEURS DES KINASES RAF ET MÉTHODES D'UTILISATION DE CES DERNIERS
  申请人：AMBIT BIOSCIENCES CORP

  公开号：WO2009117080A8

  公开（公告）日：2010-11-04
• 4-Quinazolinyloxy-diaryl ureas as novel BRAFV600E inhibitors
  作者：Mark W. Holladay、Brian T. Campbell、Martin W. Rowbottom、Qi Chao、Kelly G. Sprankle、Andiliy G. Lai、Sunny Abraham、Eduardo Setti、Raffaella Faraoni、Lan Tran、Robert C. Armstrong、Ruwanthi N. Gunawardane、Michael F. Gardner、Merryl D. Cramer、Dana Gitnick、Mark A. Ator、Bruce D. Dorsey、Bruce R. Ruggeri、Michael Williams、Shripad S. Bhagwat、Joyce James

  DOI：10.1016/j.bmcl.2011.07.019

  日期：2011.9

  Aryl phenyl ureas with a 4-quinazolinoxy substituent at the meta-position of the phenyl ring are potent inhibitors of mutant and wild type BRAF kinase. Compound 7 (1-(5-tert-butylisoxazol-3-yl)-3-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy) phenyl) urea hydrochloride) exhibits good pharmacokinetic properties in rat and mouse and is efficacious in a mouse tumor xenograft model following oral dosing. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Identification of 1-(3-(6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea Hydrochloride (CEP-32496), a Highly Potent and Orally Efficacious Inhibitor of V-RAF Murine Sarcoma Viral Oncogene Homologue B1 (BRAF) V600E
  作者：Martin W. Rowbottom、Raffaella Faraoni、Qi Chao、Brian T. Campbell、Andiliy G. Lai、Eduardo Setti、Maiko Ezawa、Kelly G. Sprankle、Sunny Abraham、Lan Tran、Brian Struss、Michael Gibney、Robert C. Armstrong、Ruwanthi N. Gunawardane、Ronald R. Nepomuceno、Ianina Valenta、Helen Hua、Michael F. Gardner、Merryl D. Cramer、Dana Gitnick、Darren E. Insko、Julius L. Apuy、Susan Jones-Bolin、Arup K. Ghose、Torsten Herbertz、Mark A. Ator、Bruce D. Dorsey、Bruce Ruggeri、Michael Williams、Shripad Bhagwat、Joyce James、Mark W. Holladay

  DOI：10.1021/jm2009925

  日期：2012.2.9

  (CEP-32496). Compound 40 exhibits high potency against several BRAFV600E-dependent cell lines and selective cytotoxicity for tumor cell lines expressing mutant BRAFV600E versus those containing wild-type BRAF. Compound 40 also exhibits an excellent PK profile across multiple preclinical species. In addition, significant oral efficacy was observed in a 14-day BRAFV600E-dependent human Colo-205 tumor xenograft

  Ras / RAF / MEK / ERK丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在调节细胞生长，分化和存活中起着核心作用。突变BRAF V600E的表达导致MAPK途径的组成性激活，这可能导致细胞生长不受控制。在本文中，我们描述了围绕一系列由喹唑啉衍生的BRAF V600E抑制剂的SAR优化运动。特别地，描述了用氟化烷基部分对代谢敏感的叔丁基进行生物等位取代。这项工作直接导致了临床候选化合物40（CEP-32496）的鉴定。化合物40对几种BRAF V600E表现出高效力表达突变型BRAF V600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系相比，具有依赖性的细胞系和选择性的细胞毒性。化合物40在多个临床前物种中也表现出出色的PK分布。另外，以30和100mg / kg BID给药时，在14天依赖BRAF V600E的人Colo-205肿瘤异种移植小鼠模型中观察到显着的口服功效。