3-{(1R)-1-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl]ethoxy}-5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-2-amine | 1346814-87-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 3-{(1R)-1-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl]ethoxy}-5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-2-amine
• 英文别名: 3-[(1R)-1-[5-fluoro-2-(triazol-2-yl)phenyl]ethoxy]-5-(3-methyltriazol-4-yl)pyridin-2-amine
• CAS: 1346814-87-6
• 化学式: C₁₈H₁₇FN₈O
• 分子量: 380.384
• InChiKey: OEAYZBGGCSQPKK-LLVKDONJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氟苯乙酮 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium acetate 、 碳酸氢钠 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 (-)-diisopinocamphenylborane chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 二甲基亚砜 、 丙酮 为溶剂， 反应 79.5h， 生成 3-{(1R)-1-[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl]ethoxy}-5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  克服针对克唑替尼的临床间变性淋巴瘤激酶突变的有效和选择性抑制剂的设计

  摘要：

  Crizotinib（1）是间变性淋巴瘤激酶（ALK）受体酪氨酸激酶抑制剂，于2011年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，对ALK和ROS阳性患者有效。在克唑替尼治疗的压力下，ALK激酶结构域中出现点突变，导致耐药性和进行性疾病。以结构为基础和以亲脂性效率为中心的药物设计的成功应用产生了氨基吡啶8e，该氨基吡啶在多种工程化的ALK突变细胞系中均有效，并且在耐克唑替尼的细胞中显示出合适的临床前药代动力学和强大的肿瘤生长抑制作用线（H3122-L1196M）。

  DOI：

  10.1021/jm401805h

文献信息

• HETEROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES
  申请人：Bunnage Mark Edward

  公开号：US20130196952A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  The invention relates to compounds of Formula (1) and to processes for the preparation of intermediates used in the preparation of compositions containing and the uses of such derivatives. The compounds according to the present invention are useful in numerous diseases in which ALK protein is involved or in which inhibition of ALK activity may induce benefit, especially for the treatment of cancer mediated by a mutated EML4-ALK fusion protein.

  本发明涉及式（1）的化合物，以及用于制备含有这些衍生物的组合物的中间体的制备过程和使用。根据本发明的化合物在许多与ALK蛋白有关或抑制ALK活性可能产生益处的疾病中非常有用，特别是用于治疗由突变的EML4-ALK融合蛋白介导的癌症。
• ALKYNE-, AZIDE- AND TRIAZOLE-CONTAINING FLAVONOIDS AS MODULATORS FOR MULTIDRUG RESISTANCE IN CANCERS
  申请人：The Hong Kong Polytechnic University

  公开号：US20150011513A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  A triazole bridged flavonoid dimer compound library was efficiently constructed via the cycloaddition reaction of a series of flavonoid-containing azides (Az 1-15) and alkynes (Ac 1-17). These triazole bridged flavonoid dimers and their precursor alkyne- and azide-containing flavonoids were screened for their ability to modulate multidrug resistance (MDR) in P-gp-overexpressed cell line (LCC6MDR), MRP1-overexpressed cell line (2008/MRP1) and BCRP-overexpressed cell line (HEK293/R2 and MCF7-MX100). Generally, they displayed very promising MDR reversal activity against P-gp-, MRP1- and BCRP-mediated drug resistance. Moreover, they showed different levels of selectivity for various transporters. Overall, they can be divided into mono-selective, dual-selective and multi-selective modulators for the P-gp, MRP1 and BCRP transporters. The EC50 values for reversing paclitaxel resistance (141-340 nM) of LCC6MDR cells, DOX (78-590 nM) and vincristine (82-550 nM) resistance of 2008/MRP1 cells and topotecan resistance (0.9-135 nM) of HEK293/R2 and MCF7-MX100 cells were at nanomolar range. Importantly, a number of compounds displayed EC50 at or below 10 nM in BCRP-overexpressed cell lines, indicating that these bivalent triazoles more selectively inhibit BCRP transporter than the P-gp and MRP1 transporters. Most of the dimers are notably safe MDR chemosensitizers as indicated by their high therapeutic index values.

  通过一系列含有三唑桥联类黄酮二聚物的合成，使用环加成反应，利用一系列含有黄酮基团的叠氮化物（Az1-15）和炔烃（Ac1-17）构建了一个高效的化合物库。这些三唑桥联的类黄酮二聚体及其前体炔基和叠氮基类黄酮被筛选，以评估它们对过表达P-gp的细胞系（LCC6MDR）、MRP1过表达的细胞系（2008/MRP1）和BCRP过表达的细胞系（HEK293/R2和MCF7-MX100）调节多药耐药性（MDR）的能力。总体而言，它们展现了极具前景的P-gp、MRP1和BCRP介导的药物耐药性的MDR逆转活性。此外，它们显示出对各种转运体的不同程度的选择性。总体而言，它们可以分为单选择性、双选择性和多选择性的P-gp、MRP1和BCRP转运体调节剂。对于LCC6MDR细胞的紫杉醇耐药性（141-340 nM）、2008/MRP1细胞的DOX（78-590 nM）和长春新碱（82-550 nM）耐药性以及HEK293/R2和MCF7-MX100细胞的拓扑替康耐药性（0.9-135 nM），它们的EC50值处于纳摩尔范围。重要的是，许多化合物在BCRP过表达的细胞系中显示出EC50值在或低于10 nM，表明这些双价三唑更有选择性地抑制BCRP转运体而不是P-gp和MRP1转运体。大多数二聚体的治疗指数值非常高，表明它们是非常安全的MDR化疗敏感剂。
• US8916593B2
  申请人：——

  公开号：US8916593B2

  公开（公告）日：2014-12-23
• Design of Potent and Selective Inhibitors to Overcome Clinical Anaplastic Lymphoma Kinase Mutations Resistant to Crizotinib
  作者：Qinhua Huang、Ted W. Johnson、Simon Bailey、Alexei Brooun、Kevin D. Bunker、Benjamin J. Burke、Michael R. Collins、Andrew S. Cook、J. Jean Cui、Kevin N. Dack、Judith G. Deal、Ya-Li Deng、Dac Dinh、Lars D. Engstrom、Mingying He、Jacqui Hoffman、Robert L. Hoffman、Patrick S. Johnson、Robert S. Kania、Hieu Lam、Justine L. Lam、Phuong T. Le、Qiuhua Li、Laura Lingardo、Wei Liu、Melissa West Lu、Michele McTigue、Cynthia L. Palmer、Paul F. Richardson、Neal W. Sach、Hong Shen、Tod Smeal、Graham L. Smith、Albert E. Stewart、Sergei Timofeevski、Konstantinos Tsaparikos、Hui Wang、Huichun Zhu、Jinjiang Zhu、Helen Y. Zou、Martin P. Edwards

  DOI：10.1021/jm401805h

  日期：2014.2.27

  Crizotinib (1), an anaplastic lymphoma kinase (ALK) receptor tyrosine kinase inhibitor approved by the U.S. Food and Drug Administration in 2011, is efficacious in ALK and ROS positive patients. Under pressure of crizotinib treatment, point mutations arise in the kinase domain of ALK, resulting in resistance and progressive disease. The successful application of both structure-based and lipophilic-efficiency-focused

  Crizotinib（1）是间变性淋巴瘤激酶（ALK）受体酪氨酸激酶抑制剂，于2011年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，对ALK和ROS阳性患者有效。在克唑替尼治疗的压力下，ALK激酶结构域中出现点突变，导致耐药性和进行性疾病。以结构为基础和以亲脂性效率为中心的药物设计的成功应用产生了氨基吡啶8e，该氨基吡啶在多种工程化的ALK突变细胞系中均有效，并且在耐克唑替尼的细胞中显示出合适的临床前药代动力学和强大的肿瘤生长抑制作用线（H3122-L1196M）。