7-甲氧基-4-[(6-苯基-1,2,4-三唑并[4,3-B]哒嗪-3-基)甲氧基]喹啉 | 1002304-34-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 7-甲氧基-4-[(6-苯基-1,2,4-三唑并[4,3-B]哒嗪-3-基)甲氧基]喹啉
• 中文别名: 7-甲氧基-4-[(6-苯基-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲氧基]喹啉
• 英文名称: AMG-208
• 英文别名: 7-methoxy-4-((6-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methoxy)quinoline；7-methoxy-4-[(6-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methoxy]quinoline
• CAS: 1002304-34-8
• 化学式: C₂₂H₁₇N₅O₂
• 分子量: 383.409
• InChiKey: HEAIZQNMNCHNFD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.34
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥3.83 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  74.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

AMG-208 是一种高度选择性的 c-Met 和 RON 的双重抑制剂，对c-Met的IC50值为9 nM。

体外研究

AMG-208 有效抑制激酶 c-Met 活性，IC50 为 9 nM。此外，该药物作用于 PC3 细胞时，也能抑制 HGF 调节的 c-Met 磷酸化，IC50 为 46 nM。

在 NADPH 存在的情况下，AMG-208 和大鼠及人类肝脏微粒温育会导致 C6-phenylarene 氧化。与没有预温育相比，AMG-208 在人类肝脏微粒体中预温育30分钟后，可抑制CYP3A4代谢活性，并且这种作用具有时间依赖性，IC50 为4.1 μM，是未预温育时 IC50 值的八分之一左右（没有预温育时IC50 为32 μM）。AMG-208 作为 c-MET 和 RON 的双重选择性抑制剂。

体内研究

AMG-208 按照0.5 mg/kg剂量通过粳米粥注射给药于雄性 Sprague−Dawley 大鼠，具有显著的生物有效性，清除率（Cl）为0.37 L/h/kg，表观分布容积（Vss） 为 0.38 L/kg，半衰期（T1/2） 为1小时。当以2 mg/kg剂量进行静脉注射处理时，AMG-208 也表现出生物有效性，AUC0→∞ 为2517 ng·hour/mL，相对生物利用度（F）为43%。

特征

AMG-208 是高度选择性的 c-Met 抑制剂。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-((6-chloro-[1,2,4]triazolopyridazin-3-yl)methoxy)-7-methoxyquinoline 生成 7-甲氧基-4-[(6-苯基-1,2,4-三唑并[4,3-B]哒嗪-3-基)甲氧基]喹啉
  参考文献：
  名称：

  J. Med. Chem. 2008, 51, 2879-2882

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Discovery and Optimization of Triazolopyridazines as Potent and Selective Inhibitors of the c-Met Kinase
  作者：Brian K. Albrecht、Jean-Christophe Harmange、David Bauer、Loren Berry、Christiane Bode、Alessandro A. Boezio、April Chen、Deborah Choquette、Isabelle Dussault、Cary Fridrich、Satoko Hirai、Doug Hoffman、Jay F. Larrow、Paula Kaplan-Lefko、Jasmine Lin、Julia Lohman、Alexander M. Long、Jodi Moriguchi、Anne O’Connor、Michele H. Potashman、Monica Reese、Karen Rex、Aaron Siegmund、Kavita Shah、Roman Shimanovich、Stephanie K. Springer、Yohannes Teffera、Yajing Yang、Yihong Zhang、Steven F. Bellon

  DOI：10.1021/jm800043g

  日期：2008.5.1

  was discovered as an oncogene that is activated by its ligand, hepatocyte growth factor. Deregulated signaling in the c-Met pathway has been observed in multiple tumor types. Herein we report the discovery of potent and selective triazolopyridazine small molecules that inhibit c-Met activity.

  肿瘤发生是一个多步骤过程，其中癌基因在肿瘤形成，生长和维持中起关键作用。MET被发现是一种被其配体肝细胞生长因子激活的致癌基因。在多种肿瘤类型中均已观察到c-Met途径中的信号转导失调。在本文中，我们报告了抑制c-Met活性的有效和选择性三唑并哒嗪小分子的发现。
• Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
  申请人：Novartis AG

  公开号：US20180098995A1

  公开（公告）日：2018-04-12

  The present invention relates to pharmaceutical products comprising a combination of (i) a MET inhibitor and (ii) an EGFR inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively, or a prodrug thereof, which are jointly active in the treatment of proliferative diseases, corresponding pharmaceutical formulations, uses, methods, processes, commercial packages and related invention embodiments.

  本发明涉及一种药物产品，该药物产品包含组合物(i) MET抑制剂和(ii) EGFR抑制剂，或其药学上可接受的盐，或其前药，它们在治疗增生性疾病中具有联合作用，相应的药物制剂、用途、方法、过程、商业包装和相关发明实施例。
• Fused heterocyclic derivatives and methods of use
  申请人：Albrecht Brian K.

  公开号：US20090124612A1

  公开（公告）日：2009-05-14

  Selected compounds are effective for prophylaxis and treatment of diseases, such as HGF mediated diseases. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, cancer and the like. The subject invention also relates to processes for making such compounds as well as to intermediates useful in such processes.

  所选化合物对于预防和治疗疾病，如HGF介导的疾病具有有效性。本发明包括新颖的化合物、类似物、前药和其药学上可接受的盐、药物组合物和预防和治疗涉及癌症等疾病和其他疾病或病况的方法。该发明还涉及制备这样的化合物的过程，以及在这样的过程中有用的中间体。
• FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHODS OF USE
  申请人：ALBRECHT Brian K.

  公开号：US20120148531A1

  公开（公告）日：2012-06-14

  Selected compounds are effective for prophylaxis and treatment of diseases, such as HGF mediated diseases. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, cancer and the like. The subject invention also relates to processes for making such compounds as well as to intermediates useful in such processes.

  选定的化合物对于预防和治疗疾病，如HGF介导的疾病，具有有效性。该发明涵盖了新颖的化合物、类似物、前药和其药学上可接受的盐、制药组合物以及用于预防和治疗涉及癌症等疾病和其他疾病或病情的方法。该发明还涉及制备这种化合物的过程以及在这种过程中有用的中间体。
• [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF THE HEPATOCYTE GROWTH FACTOR RECEPTOR
  申请人：Amgen, Inc

  公开号：EP3093289A1

  公开（公告）日：2016-11-16

  Selected compounds are effective for prophylaxis and treatment of diseases, such as HGF mediated diseases. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, cancer and the like. The subject invention also relates to processes for making such compounds as well as to intermediates useful in such processes.

  所选化合物可有效预防和治疗疾病，如 HGF 介导的疾病。本发明包括新型化合物、类似物、原药及其药学上可接受的盐、药物组合物以及用于预防和治疗涉及癌症等疾病和其他弊病或病症的方法。本发明还涉及制造此类化合物的工艺以及在此类工艺中有用的中间体。