9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮 | 1223001-51-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮
• 英文名称: Torin2
• 英文别名: 9-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one；Torin 2；9-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[h][1,6]naphthyridin-2-one
• CAS: 1223001-51-1
• 化学式: C₂₄H₁₅F₃N₄O
• 分子量: 432.405
• InChiKey: GUXXEUUYCAYESJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >275° C (dec.)
• 沸点：
  623.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.427
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.04
• 拓扑面积：
  72.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Torin 2 是一种有效的选择性mTOR抑制剂，在 p53−/− MEFs 细胞系中的 IC50 值为 0.25 nM；其对 mTOR 的作用比对 PI3K 的作用选择性高800倍，并且改善了药代动力学性能。在 PC3 细胞系中，Torin 2 抑制 ATM、ATR 和 DNA-PK 的 EC50 分别为 28 nM/35 nM/118 nM。Torin 2 可降低细胞活力并诱导自噬与凋亡。

靶点

Target	Value
mTOR (p53−/− MEFs)	0.25 nM
ATM (PC3 cells)	28 nM (EC50)
ATR (PC3 cells)	35 nM (EC50)
DNA-PK (PC3 cells)	118 nM (EC50)

体外研究

Torin 2 与 PI3Kγ 具有相同的结合模式，V882 作为铰链结合点，在内部疏水袋 Y867 中，D841 和 D964 提供三个作用于氨基比林侧链的氢键，类似于 mTOR 的 Y2225、D2195 和 D2357。Torin 2 抑制 mTORC1，因此通过促进其核转运激活 TFEB，EC50 值为 1.666 mM。当 Torin 2 浓度低于 50 nM 时，它可显著降低 MZ-CRC-1 和 TT 细胞的活力；而浓度为 100 nM 时，则能显著减少这两种细胞的迁移。

体内研究

在小鼠肝微粒体稳定性试验中，Torin 2 表现出超过 95% 的药效学响应，并且半衰期为 11.7 分钟。静脉内或口服给药后，在雄性 Swiss albino 小鼠体内表现出最佳的生物利用度（51%），短的半衰期（0.72小时）和低清除率（19.6 mL/min/kg）。在 Th-MYCN 小鼠中，Torin 2 (20 mg/kg) 可消除 MYCN 肿瘤，并减少 MYCN 蛋白水平，同时诱导细胞凋亡。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮 、 甲基磺酰氯 在 吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 N-(5-(2-Oxo-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2-dihydrobenzo[h][1,6] naphthyridin-9-yl)pyridin-2-yl)methanesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  新的Torin2类似物作为潜在的ATR / mTOR激酶抑制剂的设计，合成和对接研究。

  摘要：

  靶向DNA损伤和反应（DDR）途径已成为癌症治疗中的一种有吸引力的方法。参与该途径的关键介质是共济失调毛细血管扩张突变激酶（ATM）和共济失调毛细血管扩张突变的Rad3相关激酶（ATR）。这些激酶响应化学疗法和放射疗法诱导细胞周期停滞，并通过其主要的下游靶标促进DNA修复。这些激酶的靶向ATP结合位点目前正在研究中。Torin2是具有更好药代动力学特征的第二代ATP竞争性mTOR激酶抑制剂（EC50 = 250 pmol / L）。Torin2还表现出针对ATM（EC50 = 28 nmol / L）和ATR（EC50 = 35 nmol / L）激酶的有效生化和细胞活性。在这项研究中，设计并通过多步合成法合成了八个新的Torin2类似物。所有合成的化合物均通过NMR和质量分析进行表征。通过CellTiter-Glo®分析评估了新合成的类似物的抗癌活性。此外，化合物13和14还显示出对AT

  DOI：

  10.3390/molecules23050992
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-5-溴苯乙酮 在 盐酸 、 18-冠醚-6 、 potassium carbonate 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.42h， 生成 9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮
  参考文献：
  名称：

  1,9取代的苯并[ h ] [1,6]萘啶-2（1 H）-酮的高效合成及其对恶性疟原虫的杀细胞活性的评价

  摘要：

  为合成苯并[ h ] [1,6]萘啶-2（1 H），开发了一种新颖的三组分，两步，一锅亲核芳香取代（S N Ar）-分子内环化-Suzuki偶联反应。-一个（Torins）。在新的有效收敛的合成路线的基础上，合成了都灵类似物的文库。使用生长抑制测定法评估这些化合物对无性寄生虫的抗疟活性，并使用生存力测定法评估配子细胞。

  DOI：

  10.1021/acscombsci.7b00119

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTION
  申请人：FLORIDA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US20180015153A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention concerns the use of compounds for the treatment or prevention of Flavivirus infections, such as Zika virus infections. Aspects of the invention include methods for treating or preventing Flavivirus virus infection, such as Zika virus infection, by administering a compound or class of compound disclosed herein, such as a niclosamide compound, an emricasan compound, a cyclin-dependent kinase inhibitor, a proteasome inhibitor, or a combination of two or more of the foregoing, to a subject in need thereof; methods for inhibiting Flavivirus infections such as Zika virus infections in a cell in vitro or in vivo; pharmaceutical compositions; packaged dosage formulations; and kits for treating or preventing Flavivirus infections, such Zika virus infections.

  本发明涉及化合物用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染。该发明的方面包括通过给予本文所披露的化合物或化合物类别，如尼克洛酰胺化合物、恩米卡珊化合物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或前述两种或更多的组合，治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；在体外或体内抑制黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；制药组合；包装剂量配方；以及用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的工具包。
• SOLUBLE MTOR COMPLEXES AND MODULATORS THEREOF
  申请人：Gray Nathanael

  公开号：US20110288091A1

  公开（公告）日：2011-11-24

  The present invention relates to small molecule modulators of mTORC1 and mTORC2, syntheses thereof, and intermediates thereto. Such small molecule modulators are useful in the treatment of proliferative diseases (e.g., benign neoplasms, cancers, inflammatory diseases, autoimmune diseases, diabetic retinopathy) and metabolic diseases. Novel small molecules are provided that inhibit one or more of mTORC1, mTORC2, and PI3K-related proteins. Novel methods of providing soluble mTORC1 and mTORC2 complexes are discussed, as well as methods of using the soluble complexes in a high-throughput manner to screen for inhibitory compounds.

  本发明涉及mTORC1和mTORC2的小分子调节剂，其合成和中间体。这些小分子调节剂在治疗增生性疾病（例如良性肿瘤、癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病性视网膜病变）和代谢性疾病方面有用。提供了新的小分子，其抑制mTORC1、mTORC2和PI3K相关蛋白质中的一个或多个。讨论了提供可溶性mTORC1和mTORC2复合物的新方法，以及使用可溶性复合物以高通量方式筛选抑制性化合物的方法。
• METHOD OF BLOCKING TRANSMISSION OF MALARIAL PARASITE
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERV

  公开号：US20160264570A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The invention provides a method of blocking transmission of a Plasmodium parasite and a method of treating or preventing malaria comprising administering to an animal an effective amount of a first compound of formula I: wherein A, B, R 1 , R 2 , R 10 , and R 11 are described herein, either alone or in combination with a second compound selected from elesclomol, NSC 174938, NVP-AUY922, Maduramicin, Narasin, Alvespimycin, Omacetaxine, Thiram, Zinc pyrithione, Phanquinone, Bortezomib, Salinomycin sodium, Monensin sodium, Dipyrithione, Dicyclopentamethylene-thiuram disulfide, YM155, Withaferin A, Adriamycin, Romidepsin, AZD-1 152-HQPA, CAY10581, Plicamycin, CUDC-101, Auranofin, Trametinib, GSK-458, Afatinib, and Panobinostat.

  本发明提供了一种阻止疟原虫传播的方法和一种治疗或预防疟疾的方法，包括向动物施用公式I的第一化合物的有效量，其中A、B、R1、R2、R10和R11如本文所述，可以单独使用或与从elesclomol、NSC 174938、NVP-AUY922、Maduramicin、Narasin、Alvespimycin、Omacetaxine、Thiram、Zinc pyrithione、Phanquinone、Bortezomib、Salinomycin sodium、Monensin sodium、Dipyrithione、Dicyclopentamethylene-thiuram disulfide、YM155、Withaferin A、Adriamycin、Romidepsin、AZD-1 152-HQPA、CAY10581、Plicamycin、CUDC-101、Auranofin、Trametinib、GSK-458、Afatinib和Panobinostat中选择的第二化合物组合使用。
• ENTEROVIRUS INHIBITOR
  申请人：Academy Of Military Medical Sciences

  公开号：EP3960173A1

  公开（公告）日：2022-03-02

  The present application falls within the field of medical technology, and in particular relates to the use of 9-[3-(6-amino)-pyridyl]-1-[(3-trifluoromethyl)-phenyl]benzo[h][1,6]naphthyridine-2(1H)-one (Formula I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, or a hydrate or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound, which composition is used for resisting a wide spectrum of viruses, and especially relates to the use thereof for treating enterovirus infections.

  本申请属于医药技术领域，尤其涉及 9-[3-(6-氨基)-吡啶基]-1-[(3-三氟甲基)-苯基]苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮（式 I）及其药学上可接受的盐的用途、其立体异构体，或其水合物或溶液，以及含有该化合物的药物组合物，该组合物用于抵抗多种病毒，特别是用于治疗肠道病毒感染。
• Compositions and methods for treating or preventing dermal disorders
  申请人：DREXEL UNIVERSITY

  公开号：US10695326B2

  公开（公告）日：2020-06-30

  The present invention includes compositions and methods for treating or preventing certain dermal disorders including dermal atrophy, pseudoscars, actinic keratosis, seborrheic or actinic keratoses, lentigines, focal areas of dermal thickening, and coarse wrinkles. In certain embodiments, the compositions useful within the invention comprise a therapeutically effective amount of a mTORC1 inhibitor and a dermatologically acceptable carrier.

  本发明包括用于治疗或预防某些真皮疾病的组合物和方法，这些疾病包括真皮萎缩、假性疤痕、光化性角化病、脂溢性或光化性角化病、色斑、真皮增厚的局灶性区域和粗皱纹。在某些实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的 mTORC1 抑制剂和皮肤病学上可接受的载体。