BMS 754807; (2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺 | 1001350-96-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: BMS 754807; (2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺
• 中文别名: BMS754807;(2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺；(2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺；BMS754807抑制剂；BMS-754807厂家；化合物BMS-754807；(2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺；胰岛素受体抑制剂(BMS-754807)；胰岛素受体抑制剂(BMS-754807
• 英文名称: BMS-754807
• 英文别名: (2S)-1-[4-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide；(S)-1-(4-((5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide；(S)-1-(4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-yl)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide；(S)-1-(4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)pyrrolidine-2-carboxamide；BMS 754807；NSC-758243；(2S)-1-[4-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 1001350-96-4
• 化学式: C₂₃H₂₄FN₉O
• 分子量: 461.502
• InChiKey: LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N

物化性质

• 密度：
  1.58
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.05 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥27.75 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

BMS-754807是一种有效的IGF-1R/InsR可逆性抑制剂，在无细胞试验中的IC50值为1.8 nM/1.7 nM。该药物对Met (c-Met)、Aurora A/B、TrkA/B和Ron的作用稍弱，而对Flt3、Lck、MK2、PKA、PKC等几乎没有抑制活性。它处于Phase 2阶段。

体外研究

BMS-754807能够有效抑制来自多种不同组织来源的肿瘤细胞系的生长，包括间充质（尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和脂肪肉瘤）、上皮（乳腺、肺、胰腺、结肠和胃）以及造血系统（多发性骨髓瘤和白血病），IC50值范围从5 nM至365 nM。该药物对IGF-1R-Sal细胞和RH41细胞的增殖具有抑制作用，其IC50分别为7 nM 和5 nM。

此外，BMS-754807能够降低IGF-1R-Sal、Rb1和Geo细胞中的IGF-1R磷酸化水平，IC50值为13 nM、6 nM 和21 nM。它还能抑制Akt的磷酸化，IC50分别为22 nM、13 nM 和16 nM。

研究还发现BMS-754807能够诱导Rb1细胞凋亡，并对IGF-Sal细胞系中IGF-1R及其下游靶点Akt和MAPK的磷酸化具有抑制作用。在儿科临床前期试验计划（PPTP）中，该药物对23种细胞系表现出良好的效果，平均EC50值为0.62 µM。

体内研究

BMS-754807口服12.5 mg/kg剂量可以有效抑制携带IGF-1R-Sal肿瘤的裸鼠中的肿瘤和血清中IGF-1R磷酸化水平。在一组选定的上皮（IGF-1R-Sal、GEO 和 Colo205）、造血（JJN3）以及间质细胞系（RD1 和 Rb1）的移植瘤模型中，该药物表现出显著的肿瘤生长抑制作用，肿瘤生长抑制率范围从53%至115%。此外，在6.25 mg/kg剂量下，BMS-754807可完全抑制转基因IGF-Sal肿瘤小鼠模型中的肿瘤生长，并且能够抑制pIGF-1R和pAKT。

实验还显示该药物与小鼠血浆及人类血浆的蛋白结合率分别为98.5% 和 95.9%，且在25 mg/kg剂量下，BMS-754807对携带WT-5 (Wilms)、KT-14 (rhabdoid)、Rb8 (rhabdomyosarcoma) 及 OS-1移植瘤的小鼠模型也表现出显著的肿瘤抑制效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BMS 754807; (2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺 在 [18F]KF/K₂₂₂ 作用下， 生成 [18F](S)-1-(4-((5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and in vitro evaluation of [18F]BMS-754807: A potential PET ligand for IGF-1R

  摘要：

  Radiosynthesis and in vitro evaluation of [F-18](S)-1-(4-((5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrrolo[ 2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide ([F-18]BMS-754807 or [F-18]1) a specific IGF-1R inhibitor was performed. [F-18]1 demonstrated specific binding in vitro to human cancer tissues. Synthesis of reference standard 1 and corresponding bromo derivative (1a), the precursor for radiolabeling were achieved from 2,4-dichloropyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazine (4) in three steps with 50% overall yield. The radioproduct was obtained in 8% yield by reacting 1a with [F-18]TBAF in DMSO at 170 degrees C at high radiochemical purity and specific activity (1-2 Ci/mu mol, N = 10). The proof of concept of IGF-IR imaging with [F-18]1 was demonstrated by in vitro autoradiography studies using pathologically identified surgically removed grade IV glioblastoma, breast cancer and pancreatic tumor tissues. These studies indicate that [F-18]1 can be a potential PET tracer for monitoring IGF-1R. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.05.026
• 作为产物：
  描述：

  N-[2-(氨基羰基)-1H-吡咯-1-基]氨基甲酸乙酯 在 四丁基氢氧化铵 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 三氯氧磷 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 119.0h， 生成 BMS 754807; (2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  PYRROLOTRIAZINE KINASE INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了公式I的化合物以及药用可接受的盐类。公式I的化合物通过抑制酪氨酸激酶活性，使其可作为抗癌剂以及用于治疗阿尔茨海默病。

  公开号：

  US20080009497A1

文献信息

• Anticancer Compounds
  申请人：ZAHN Stephan Karl

  公开号：US20140018405A1

  公开（公告）日：2014-01-16

  The invention describes dual Aurora kinase/MEK inhibitors and their use in therapy.

  这项发明描述了双重Aurora激酶/MEK抑制剂及其在治疗中的应用。
• [EN] INDOLINONE DERIVATIVES ANTICANCER COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À BASE DE DÉRIVÉS D'INDOLINONE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014009319A1

  公开（公告）日：2014-01-16

  The invention describes indolinones derivatives as dual Aurora kinase / MEK inhibitors and their use in therapy.

  该发明描述了吲哚酮衍生物作为双重Aurora激酶/MEK抑制剂，并其在治疗中的应用。
• [EN] 3-{3-[1 -(4-DIMETHYLAMINOMETHYL-PHENYLAMINO)-1 -PHENYL-METH-(Z)-YLIDENE]-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1 H-INDOL-6-YLL-PROPYNOIC ACID ETHYLAMIDE AND ITS USE IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] ETHYLAMIDE DE L'ACIDE 3-{3-[1-(4-DIMÉTHYLAMINOMÉTHYLPHÉNYLAMINO)-1-PHÉNYLMÉTH-(Z)-YLIDÈNE]-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1H-INDOL-6-YLL}PROPYNOÏQUE ET SON UTILISATION DANS LE TRAITEMENT D'UN CANCER
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014009318A1

  公开（公告）日：2014-01-16

  The present invention relates to 3-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl- phenylamino)-1-phenyl-meth-(Z)-ylidene]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-6-yll-propynoic acid ethylamide having the formula (I) below, to a process for the manufacture thereof, and to the use thereof in the treatment of diseases characterized by excessive or abnormal cell proliferation.

  本发明涉及具有以下式（I）的3-3-[1-(4-二甲氨基甲基苯基氨基)-1-苯基甲基-(Z)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1 H-吲哚-6-基-丙炔酸乙酰胺，以及其制备方法和在治疗由过度或异常细胞增殖所表征的疾病中的应用。
• CRYSTALLINE FORM OF A INDOLINONE DERIVATIVE AND ITS USE
  申请人：MAIER Gerd-Michael

  公开号：US20140018372A1

  公开（公告）日：2014-01-16

  A crystalline form of 3-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-meth-(Z)-ylidene]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl}-propynoic acid ethylamide.

  3-3-[1-(4-二甲氨基甲基苯基氨基)-1-苯基甲基-(Z)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基}-丙炔酸乙酰胺的结晶形态。
• COMBINATIONS OF AN FGFR INHIBITOR AND AN IGF1R INHIBITOR
  申请人：Astex Therapeutics Ltd

  公开号：US20170100406A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The invention relates to a combination of a FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor. The combination is for use in the treatment of a proliferative disorder, in particular for the treatment of cancer. The FGFR inhibitor and the IGFR inhibitor can be administered simultaneously, separately or sequentially. The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a combination according to the invention.

  本发明涉及一种FGFR抑制剂和IGF1R抑制剂的组合。该组合用于治疗增生性疾病，特别是用于治疗癌症。FGFR抑制剂和IGFR抑制剂可以同时、分开或顺序给药。本发明还涉及一种制药组合物，包括一种药学上可接受的载体和本发明的组合物。