C646?4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸 | 328968-36-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: C646?4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸
• 中文别名: C646抑制剂；(Z)-4-(4-((5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)呋喃-2-基)亚甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸；4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸；4-(4-((5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基)亚甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸；4-[4-[[5-（4,5-二甲基-2-硝基苯基）-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]苯甲酸；化合物C646
• 英文名称: C 646
• 英文别名: 4-[4-[[5-(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)-2-furanyl]methylene]-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl]benzoic acid；4-[4-[[5-(4,5-Dimethyl-2-nitrophenyl)furan-2-yl]methylidene]-3-methyl-5-oxopyrazol-1-yl]benzoic acid
• CAS: 328968-36-1
• 化学式: C₂₄H₁₉N₃O₆
• 分子量: 445.431
• InChiKey: HEKJYZZSCQBJGB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  224-226℃
• 沸点：
  662.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>25mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  N
• 安全说明：
  S61
• 危险类别码：
  R50
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

C646是一种组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase）抑制剂，优先作用于p300，无细胞试验中Ki值为400 nM。它还能诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡与自噬。

靶点	值
p300/CBP (Cell-free assay)	400 nM(Ki)

体外研究

C646是一种组蛋白乙酰转移酶抑制剂，选择性作用于p300，Ki为400 nM。10 μM C646可在外源条件下抑制86%的p300。它也是传统的、可逆的p300抑制剂。

• 25 μM浓度的C646作用于细胞时会降低组蛋白 H3 和 H4 的乙酰化水平，并消除TSA诱导的乙酰化。
• 在对雄激素敏感的阉割性前列腺癌细胞系中，20 μM C646通过干扰AR和NF-kB通路诱导细胞凋亡。
• 作用于小鼠细胞时，C646会抑制全部H3K4me3动态乙酰化，并影响启动子和诱导基因的起始位点处RNA聚合酶II的相互作用及这些基因的激活。

体内研究

在弱灭绝训练后，将C646立即注入到ILPFC中可以增强恐惧消退记忆的整合。同时，在脊髓中处理C646能减弱机械痛和热痛觉过敏，并伴随COX-2表达的抑制。

特征

C646广泛用于癌细胞作为药理探针，有潜力应用于前列腺癌和肺癌治疗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  C646?4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 4-{4-[5-(4,5-Dimethyl-2-nitro-phenyl)-furan-2-ylmethyl]-3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-pyrazol-1-yl}-benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  通过破坏涉及自噬相关的蛋白质-蛋白质相互作用发现小分子自噬抑制剂 5

  摘要：

  调节自噬的一种可能策略是破坏在此过程中形成的关键蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)。我们关注的是自噬相关 12 (ATG12)–自噬相关 5 (ATG5)–自噬相关 16-like 1 (ATG16L1) 异源三聚体复合物，它负责 ATG8 从 ATG3 到磷脂酰乙醇胺的易位。在这项工作中，我们发现了一种具有 ( E )-3-(2-furanylmethylene)-2-pyrrolidinone 核心部分 ( T1742 ) 的化合物，该化合物在体外结合试验中阻断了 ATG5–ATG16L1 和 ATG5–TECAIR 相互作用 (IC 50 = 1–2 μM）并且在细胞测定中也表现出自噬抑制。T1742可能的绑定方式通过分子建模预测到ATG5，并合成并测试了一批具有基本相同核心部分的衍生物。这些新合成化合物的体外结合测定和流式细胞术测定的结果大体一致。这项工作验证了我们的中心假设，即涉及

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01233
• 作为产物：
  描述：

  4-肼基苯甲酸 在 二乙胺 作用下， 以 乙醇 、 溶剂黄146 为溶剂， 生成 C646?4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  通过破坏涉及自噬相关的蛋白质-蛋白质相互作用发现小分子自噬抑制剂 5

  摘要：

  调节自噬的一种可能策略是破坏在此过程中形成的关键蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)。我们关注的是自噬相关 12 (ATG12)–自噬相关 5 (ATG5)–自噬相关 16-like 1 (ATG16L1) 异源三聚体复合物，它负责 ATG8 从 ATG3 到磷脂酰乙醇胺的易位。在这项工作中，我们发现了一种具有 ( E )-3-(2-furanylmethylene)-2-pyrrolidinone 核心部分 ( T1742 ) 的化合物，该化合物在体外结合试验中阻断了 ATG5–ATG16L1 和 ATG5–TECAIR 相互作用 (IC 50 = 1–2 μM）并且在细胞测定中也表现出自噬抑制。T1742可能的绑定方式通过分子建模预测到ATG5，并合成并测试了一批具有基本相同核心部分的衍生物。这些新合成化合物的体外结合测定和流式细胞术测定的结果大体一致。这项工作验证了我们的中心假设，即涉及

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01233

文献信息

• Methods and Compositions for Modulating P300/CBP Activity
  申请人：Marmorstein Ronen

  公开号：US20100216853A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  The present invention relates to a method for identifying compounds that modulate the activity of p300/CBP. Compounds of the invention are identified by designing or screening for a compound which binds to at least one amino acid residue of the newly identified lysine-CoA inhibitor binding site, L1 loop, electronegative pocket, or electronegative groove of the HAT domain of p300/CBP and testing the compound for its ability to modulate the activity of p300/CBP. Compositions and methods for preventing or treating diseases or disorders associated with p300/CBP are also provided as is a method for producing a semi-synthetic HAT domain.

  本发明涉及一种识别调节p300/CBP活性的化合物的方法。该发明的化合物是通过设计或筛选结合至新鉴定的赖氨酸-CoA抑制剂结合位点、L1环、电负性口袋或电负性槽的p300/CBP的HAT结构域的至少一个氨基酸残基的化合物来识别，并测试该化合物调节p300/CBP活性的能力。还提供了用于预防或治疗与p300/CBP相关的疾病或紊乱的组合物和方法，以及一种生产半合成HAT结构域的方法。
• Antiproliferative and apoptotic activities of sequence-specific histone acetyltransferase inhibitors
  作者：Zutao Yu、Junichi Taniguchi、Yulei Wei、Ganesh N. Pandian、Kaori Hashiya、Toshikazu Bando、Hiroshi Sugiyama

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.06.037

  日期：2017.9

  thermal stability assay and in vitro HAT activity assay. Evaluation of antiproliferative activity in cancer cells showed that 2 (with a medium linker length of 13-atom) exhibited the highest antiproliferative activity in p53 wild-type cancer cell lines (IC50 of 1.8–2.6 μM in A549 and MV4-11 cells) and not in p53 mutant cancer cell lines. A mechanistic investigation using microarray analysis and an apoptotic

  与单体表观遗传调节剂平行的是，序列特异性表观遗传调节剂代表了通用的合成双靶配体，可实现对多基因网络的调节控制。导致组蛋白乙酰化增加的DNA结合域（DBD）-HDAC抑制剂和DBD-HAT活化剂的开发已成为一个有前途的研究领域。但是，没有关于通过序列特异性表观遗传阻遏物的基因调控模式的报道。我们在这里首次报道了DBD-HAT抑制剂的合成，并证明了这些缀合物可以使用预测的热稳定性测定和体外HAT活性测定工作模型来保留其双重靶标活性。对癌细胞的抗增殖活性的评估表明2（具有13个原子的中等接头长度）在p53野生型癌细胞系中表现出最高的抗增殖活性（在A549和MV4-11细胞中，IC 50为1.8–2.6μM），而在p53突变癌细胞系中则没有。一种机械的调查使用微阵列分析和细胞凋亡测定法表明，抗增殖作用2发生经由的p53靶基因的上调，和p53-依赖性细胞凋亡的后续引发。我们对序列特异性双靶表观遗传阻
• 芳香族化合物、其制备方法、药物组合物和应用
  申请人：复旦大学

  公开号：CN115124517A

  公开（公告）日：2022-09-30

  本发明公开了一种芳香族化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明提供了一种如式I所示的芳香族化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备抑制剂中的应用，所述的抑制剂为ATG5‑ATG16L和/或ATG5‑TECAIR蛋白‑蛋白相互作用抑制剂。所述如式I所示的芳香族化合物能够在分子水平上有效地抑制自噬过程中的关键ATG5‑ATG16L和/或ATG5‑TECAIR蛋白‑蛋白相互作用，对人乳腺癌细胞MCF‑7以及人结肠癌细胞HCT‑116具有一定的抑制增殖作用。
• Virtual Ligand Screening of the p300/CBP Histone Acetyltransferase: Identification of a Selective Small Molecule Inhibitor
  作者：Erin M. Bowers、Gai Yan、Chandrani Mukherjee、Andrew Orry、Ling Wang、Marc A. Holbert、Nicholas T. Crump、Catherine A. Hazzalin、Glen Liszczak、Hua Yuan、Cecilia Larocca、S. Adrian Saldanha、Ruben Abagyan、Yan Sun、David J. Meyers、Ronen Marmorstein、Louis C. Mahadevan、Rhoda M. Alani、Philip A. Cole

  DOI：10.1016/j.chembiol.2010.03.006

  日期：2010.5

  The histone acetyltransferase (HAT) p300/CBP is a transcriptional coactivator implicated in many gene regulatory pathways and protein acetylation events. Although p300 inhibitors have been reported, a potent, selective, and readily available active-site-directed small molecule inhibitor is not yet known. Here we use a structure-based, in silico screening approach to identify a commercially available pyrazolone-containing small molecule p300 HAT inhibitor, C646. C646 is a competitive p300 inhibitor with a K-i of 400 nM and is selective versus other acetyltransferases. Studies on site-directed p300 HAT mutants and synthetic modifications of C646 confirm the importance of predicted interactions in conferring potency. Inhibition of histone acetylation and cell growth by C646 in cells validate its utility as a pharmacologic probe and suggest that p300/CBP HAT is a worthy anticancer target.
• Discovery of Small-Molecule Autophagy Inhibitors by Disrupting the Protein–Protein Interactions Involving Autophagy-Related 5
  作者：Honggang Xiang、Ruiqi Liu、Xiangying Zhang、Ran An、Mi Zhou、Chang Tan、Qing Li、Minyi Su、Chun Guo、Lu Zhou、Yingxia Li、Renxiao Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01233

  日期：2023.2.23

  One possible strategy for modulating autophagy is to disrupt the critical protein–protein interactions (PPIs) formed during this process. Our attention is on the autophagy-related 12 (ATG12)–autophagy-related 5 (ATG5)–autophagy-related 16-like 1 (ATG16L1) heterotrimer complex, which is responsible for ATG8 translocation from ATG3 to phosphatidylethanolamine. In this work, we discovered a compound with

  调节自噬的一种可能策略是破坏在此过程中形成的关键蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)。我们关注的是自噬相关 12 (ATG12)–自噬相关 5 (ATG5)–自噬相关 16-like 1 (ATG16L1) 异源三聚体复合物，它负责 ATG8 从 ATG3 到磷脂酰乙醇胺的易位。在这项工作中，我们发现了一种具有 ( E )-3-(2-furanylmethylene)-2-pyrrolidinone 核心部分 ( T1742 ) 的化合物，该化合物在体外结合试验中阻断了 ATG5–ATG16L1 和 ATG5–TECAIR 相互作用 (IC 50 = 1–2 μM）并且在细胞测定中也表现出自噬抑制。T1742可能的绑定方式通过分子建模预测到ATG5，并合成并测试了一批具有基本相同核心部分的衍生物。这些新合成化合物的体外结合测定和流式细胞术测定的结果大体一致。这项工作验证了我们的中心假设，即涉及