LY 2940680; 4-氟-N-甲基-N-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺 | 1258861-20-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 干细胞及Wnt信号通路(Stem Cells & Wnt)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: LY 2940680; 4-氟-N-甲基-N-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
• 中文别名: 4-氟-N-甲基-N-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；LY2940680;4-氟-N-甲基-N-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
• 英文名称: LY2940680
• 英文别名: taladegib；4-fluoro-N-methyl-N-[1-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)phthalazin-1-yl]piperidin-4-yl]-2-(trifluoromethyl)benzamide
• CAS: 1258861-20-9
• 化学式: C₂₆H₂₄F₄N₆O
• 分子量: 512.51
• InChiKey: SZBGQDXLNMELTB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  703.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39
• 溶解度：
  不溶于水； ≥5.2 mg/mL，乙醇溶液，超声波； DMSO 中≥51.3 mg/mL，温和加热和超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  67.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Taladegib (LY2940680) 与 Smoothened(Smo) 受体结合，有效抑制 Hedgehog(Hh) 信号通路。Phase 1/2。

体外研究

LY2940680 抑制含有 Smoothened 基因突变的癌细胞系中癌症生长，在之前观察到患者对 Vismodegib 发展抗性的癌症中表现出显著效果。

体内研究

LY2940680 在啮齿类和非啮齿类动物物种中的药代动力学性质优异。口服给予 LY2940680 可治疗自发性髓母细胞瘤的 Ptch^+/- p53^-/-转基因小鼠，显示出显著疗效并明显提高其生存率。

LY2940680 通过磁共振成像快速揭示抗肿瘤活性，并通过免疫组织化学分析诱导 Caspase-3 活性及减少髓母细胞瘤肿瘤的增殖。此外，它抑制 Hh 调节基因表达在皮下移植肿瘤间质中产生显著的抗肿瘤作用。

靶点

Target	Value
Smoothened

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  LY 2940680; 4-氟-N-甲基-N-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺 在 sodium hydride 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 4-(2-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-N-methyl-N-(1-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phthalazin-1-yl)piperidin-4-yl)-2-(trifluoromethyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  共定位策略在平滑受体的跨膜结构域中揭示了一个底面结合位点。

  摘要：

  我们通过共定位策略使用两个结构互补的光亲和探针，从已知的配体Allo-1衍生出了平滑受体（SMO）的底侧结合位点。对接研究和结构解剖确定了位点内的关键相互作用，包括氢键，π-π相互作用以及Allo-1及其接触残基之间的疏水相互作用。两者合计，我们的结果揭示了Allo-1结合的分子基础，并为克服药物耐药性的新一代配体的设计提供了基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00283
• 作为产物：
  描述：

  1-benzyl-N-methylpiperidin-4-imine 在 四(三苯基膦)钯 、 palladium on activated charcoal 、 甲酸铵 、 sodium cyanoborohydride 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 58.0h， 生成 LY 2940680; 4-氟-N-甲基-N-[1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-酞嗪基]-4-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  A Novel and Efficient Route for Synthesis of Taladegib

  摘要：

  一种小分子刺猬信号通路抑制剂 Taladegib（LY-2940680）是由 N-苄基-4-哌啶酮通过 Borch 还原胺化、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯酰化、去苄基化、1,4-二氯酞嗪取代以及 1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸的铃木交叉偶联反应获得的。这种合成路线的优点是省去了 Boc 保护和脱保护，而且起始原料价格低廉。此外，以甲酸铵为氢源简化了脱苄基反应的操作步骤，提高了反应产率。该合成方法适用于大规模生产该化合物，以便进行生物学评估和进一步研究。

  DOI：

  10.3184/003685017x14859543105069

文献信息

• 一种平滑受体配体
  申请人：上海科技大学

  公开号：CN110894209A

  公开（公告）日：2020-03-20

  本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种平滑受体配体。本发明提供一种平滑受体配体或其异构体前体药物、溶剂化物、药学上可接受的盐，所述平滑受体配体的结构式为：A——linker——B其中，A为胞外域配体结构，B为跨膜域配体结构；Linker为线性的、对平滑受体无活性的亚基。本发明所提供的针对平滑受体的新型双头小分子配体，结合平滑受体的晶体结构数据，在胞外域配体和跨膜域配体的适当位点引入连接体，得到全新的双头配体小分子，增强了配体和受体之间的相互作用以及配体的生物活性。
• 平滑受体配体及其应用
  申请人：上海科技大学

  公开号：CN106831718B

  公开（公告）日：2019-05-07

  本发明提供了一种平滑受体配体及其应用。所述的平滑受体配体，其特征在于，其结构式为：其中，Ar为取代或未取代的苯环及芳香杂环，m＝0或1。本发明开发了针对平滑受体(SMOothened receptor，SMO)的一类新型小分子配体。本发明通过结合平滑受体的晶体结构数据，在小分子的相应位置引入硝基及类似官能团，进一步增强配体和受体之间的相互作用。此类小分子配体可以作为工具分子应用于平滑受体的功能和结构研究，也可以作为与平滑受体相关疾病的医药开发候选。
• A structurally guided dissection-then-evolution strategy for ligand optimization of smoothened receptor
  作者：Lintao Ye、Kang Ding、Fei Zhao、Xiaoyan Liu、Yiran Wu、Yang Liu、Dongxiang Xue、Fang Zhou、Xianjun Zhang、Raymond C. Stevens、Fei Xu、Suwen Zhao、Houchao Tao

  DOI：10.1039/c7md00104e

  日期：——

  We present herein a novel dissection-then-evolution strategy for ligand optimization.

  我们在此提出了一种新颖的配体优化的解剖-进化策略。
• DISUBSTITUTED PHTHALAZINE HEDGEHOG PATHWAY ANTAGONISTS
  申请人：Hipskind Philip Arthur

  公开号：US20100324048A1

  公开（公告）日：2010-12-23

  The present invention provides novel 1,4-disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists useful in the treatment of cancer.

  本发明提供了一种新型的1,4-二取代邻苯二酮刺猬途径拮抗剂，可用于治疗癌症。
• 一种Taladegib的合成方法
  申请人：东南大学

  公开号：CN106279114B

  公开（公告）日：2019-01-29

  本发明公开了一种Taladegib的合成方法，其特征在于，包括：N‑苄基‑4‑哌啶酮经还原氨化得到式6化合物；有机碱存在下，式6化合物和酰化试剂进行酰化反应，得到式8化合物；所述的酰化试剂为4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酰氯；氢源和钯催化剂存在下，式8化合物脱苄基得到式9化合物；无机碱存在下，式9化合物与1,4‑二氯酞嗪反应得到式10化合物；无机碱和钯催化剂存在下，式10化合物与1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑硼酸频哪酯进行SUZUKI偶联反应，得到所述的Taladegib。本发明对工艺路线进行改良，以便宜的N‑苄基‑4‑哌啶酮为起始原料，除去Boc保护与脱保护过程，减少合成步骤、降低生产成本。