LY 2886721; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-4a,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺 | 1262036-50-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: LY 2886721; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-4a,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺
• 中文别名: N-[3-[(4AS,7AS)-2-氨基-4A,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-D][1,3]噻嗪-7A(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺；LY2886721;N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-4a,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺
• 英文名称: N-[3-[(4aS,7aS)-2-amino-4a,5-dihydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a(7H)-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoro-2-pyridinecarboxamide
• 英文别名: LY2886721；LY-2886721；N-(3-((4aS,7aS)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl)-5-fluoropicolinamide；N-[3-[(4aS,7aS)-2-amino-4,4a,5,7-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide
• CAS: 1262036-50-9
• 化学式: C₁₈H₁₆F₂N₄O₂S
• 分子量: 390.413
• InChiKey: NIDRNVHMMDAAIK-YPMLDQLKSA-N

物化性质

• 密度：
  1.57
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； ≥19.52 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

LY2886721是BACE抑制剂，用于治疗阿尔茨海默症（Phase 1/2）。

靶点

Target	Value
BACE2 (Cell-free assay)	10.2 nM
BACE1 (Cell-free assay)	20.3 nM

体外研究

LY2886721是一种口服的小分子β-位淀粉样蛋白裂解酶(BACE)抑制剂，能够抑制β-淀粉样蛋白的合成，从而减慢阿尔茨海默症（AD）的临床进展。此外，它还能靶向γ-分泌酶以抑制β-淀粉样蛋白的生成。LY2886721对重组人源BACE1的IC50值为20.3 nM，在HEK293Swe和PDAPP神经细胞中抑制Abeta的IC50分别为18.7 nM和10.7 nM。该化合物对于一些关键脱靶蛋白酶具有高度选择性，几乎没有抑制作用。体外研究显示，LY2886721能够有效降低非临床动物模型中的amyloid β水平。

体内研究

在PDAPP小鼠中口服LY2886721可引起大脑中Abeta、C99和aAPPbeta浓度依赖性的减少。当剂量为3-30 mg/kg时，处理组小鼠的大脑中Abeta水平相较于对照组下降了约20%-65%；这一效应在给药后3小时内持续存在，并在非临床动物模型中一直持续了长达9小时。

在小猎犬（beagle dog）的研究中，1 mg/kg剂量的LY2886721引起了血浆中Abeta显著而持久的减少。而在进行0.5 mg/kg剂量给药后9小时，CSF Abeta下降了50%。LY2886721在体内的平均终末半衰期为17.2小时（范围8.19-36.3小时），平均表观口服清除率为34.8 L/h（变异系数38%），最终分布容积为863 L（56% CV）。此外，LY2886721能够自由渗透穿过血脑屏障。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  LY 2886721; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-4a,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以94%的产率得到LY 2886721 盐酸盐; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-5,7-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4aH)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  BACE INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了式I的BACE抑制剂：使用它们的方法、中间体以及它们的制备方法。

  公开号：

  US20110009395A1
• 作为产物：
  描述：

  LY 2886721 盐酸盐; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-5,7-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4aH)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺盐酸盐 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 LY 2886721; N-[3-[(4aS,7aS)-2-氨基-4a,5-二氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(7H)-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  BACE INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了式I的BACE抑制剂：使用它们的方法、中间体以及它们的制备方法。

  公开号：

  US20110009395A1

文献信息

• BACE inhibitors
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US08278441B2

  公开（公告）日：2012-10-02

  The present invention provides BACE inhibitors of Formula I: methods for their use, intermediates, and methods for their preparation.

  本发明提供了式I的BACE抑制剂：它们的使用方法、中间体以及它们的制备方法。
• Synthesis of BACE Inhibitor LY2886721. Part II. Isoxazolidines as Precursors to Chiral Aminothiazines, Selective Peptide Coupling, and a Controlled Reactive Crystallization
  作者：Marvin M. Hansen、Daniel J. Jarmer、Enver Arslantas、Amy C. DeBaillie、Andrea L. Frederick、Molly Harding、David W. Hoard、Adrienne Hollister、Dominique Huber、Stanley P. Kolis、Jennifer E. Kuehne-Willmore、Thomas Kull、Michael E. Laurila、Ryan J. Linder、Thomas J. Martin、Joseph R. Martinelli、Michael J. McCulley、Rachel N. Richey、Derek R. Starkey、Jeffrey A. Ward、Nikolay Zaborenko、Theo Zweifel

  DOI：10.1021/op500327t

  日期：2015.9.18

  An efficient synthesis of LY2886721 (1) in five steps and 46% overall yield from the chiral nitrone cycloadduct 2 is presented. Minimizing formation of a des-fluoro impurity during hydrogenolysis to cleave the isoxazolidine ring and remove the benzyl chiral auxiliary was a key challenge. Installation of the aminothiazine moiety required careful stoichiometry control of the reagents BzNCS and CDI, including in situ conversion monitoring, to minimize byproduct formation. A remarkably regioselective peptide coupling afforded 1 without competing acylation at the aminothiazine nitrogen or bis-acylation. Consideration of the combined chemistry and crystallization process identified an optimal solvent system for the peptide coupling and a reactive crystallization that afforded 1 in high purity and with physical property control. A slurry milling operation near the end of the crystallization, followed by "pH cycles" to digest fines formed during milling, significantly reduced the crystal aspect ratio and provided desirable API bulk density and powder flow properties.
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HIV-ASSOCIATED NEUROCOGNITIVE DISORDERS
  申请人：NAIR MADHAVAN

  公开号：US20180256720A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The invention pertains to a formulation comprising magnetic nanoparticles (MENPs) conjugated to or mixed with a therapeutic cargo, the therapeutic cargo comprising an HIV inhibitor, an inhibitor of BACE-1 activity or expression, and a cocaine antagonist. In one embodiment, the formulation comprises WA, miR-107, and BD1063. The MENPs conjugated or mixed with the therapeutic cargo can be encapsulated within liposomes. The liposomes can be surface modified with an affinity ligand that targets the liposomes to the brain. The invention also pertains to a method of treating an HIV infection in a subject having cocaine addiction, by administering to the subject the formulation of the invention and applying to the subject magnetic forces to guide the MENPs across the blood brain barrier and into brain parenchyma and releasing the therapeutic cargo into the brain parenchyma by applying to the subject an alternating current.
• BACE1 INHIBITION FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：The Cleveland Clinic Foundation

  公开号：US20210069205A1

  公开（公告）日：2021-03-11

  Provided herein are compositions, systems, kits, and methods for treating a subject with cancer by administering a BACE1 inhibitor, such as MK-8931. In particular embodiments, the subject is treated with radiation (e.g., low dose radiation) first, and then administered a BACE1 inhibitor within a certain time window (e.g., about 3 hours to 6 days after the radiation treatment).
• US8278441B2
  申请人：——

  公开号：US8278441B2

  公开（公告）日：2012-10-02