N-((S)-1-(4-((S)-2-(2,4-二氯苯基磺酰胺基)-3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯并[B]噻吩-2-甲酰胺 | 942206-85-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-((S)-1-(4-((S)-2-(2,4-二氯苯基磺酰胺基)-3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯并[B]噻吩-2-甲酰胺
• 中文别名: 化合物GSK1016790A；TRPV4激活剂(GSK1016790A)；N-[(1S)-1-[[4-[(2S)-2-[[(2,4-二氯苯基)磺酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基丁基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
• 英文名称: GSK1016790A
• 英文别名: N-((1S)-1-{[4-((2S)-2-{[(2,4-dichlorophenyl)sulfonyl]amino}-3-hydroxypropanoyl)-1-piperazinyl]carbonyl}-3-methylbutyl)-1-benzothiophene-2-carboxamide；GSK101；N-[(2S)-1-[4-[(2S)-2-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-hydroxypropanoyl]piperazin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-1-benzothiophene-2-carboxamide
• CAS: 942206-85-1
• 化学式: C₂₈H₃₂Cl₂N₄O₆S₂
• 分子量: 655.623
• InChiKey: IVYQPSHHYIAUFO-VXKWHMMOSA-N

物化性质

• 熔点：
  >119°C (dec.)
• 密度：
  1.426±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  173
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  1
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

SDS

GSK1016790AMSDS英文版

制备方法与用途

生物活性

GSK1016790A（GSK101）是一种新型且有效的TRPV4激活剂，在人脉络丛上皮细胞中的EC50为34 nM。

靶点

• hTRPV4 (在HEK细胞中)：2.1 nM
• mTRPV4 (在HEK细胞中)：18 nM

体外研究

GSK1016790A在表达鼠源和人源TRPV4的HEK细胞中，于浓度达到1 nM以上时引发钙离子（Ca2+）流入。EC50分别为18和2.1 nM，显示出剂量依赖式的TRPV4全细胞电流激活。该化合物可以在多种类型的细胞中刺激并激活TRPV4，包括内皮细胞、尿路平滑肌细胞、尿道上皮细胞以及过表达TRPV4的HEK293细胞。GSK1016790A特异性激活TRPV4，并导致质膜上的该通道表达下调和快速部分脱敏。

体内研究

在高肺血管张力的情况下，GSK1016790A能够显著降低全身系统的血管阻力以及肺部血管阻力。此外，它还通过激活TRP4引起血管舒张、渗漏及组织出血。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-((S)-1-(4-((S)-2-(2,4-二氯苯基磺酰胺基)-3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯并[B]噻吩-2-甲酰胺 、 硫酸二甲酯 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 以86%的产率得到N-{(1S)-1-[(4-{(2S)-2-[[(2,4-dichlorophenyl)sulfonyl](methyl)amino]-3-hydroxypropanoyl}-1-piperazinyl)carbonyl]-3-methylbutyl}-1-benzothiophene-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  WO2007/70865

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  N-[(1S)-1-({4-[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]-1-piperazinyl}carbonyl)-3-methylbutyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide 、 2,4-二氯苯磺酰氯 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以63%的产率得到N-((S)-1-(4-((S)-2-(2,4-二氯苯基磺酰胺基)-3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯并[B]噻吩-2-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  WO2007/70865

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] TRPV4 ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DE TRPV4
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2013012500A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  The present invention relates to spirocarbamate compounds of Formula (I) in which R1, (R2)Y, R3, R4, X and A have the meanings given in the specification. The invention further provides pharmaceutical compositions containing the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and relates to their use of these compounds as TRPV4 antagonists in treating or preventing conditions associated with TRPV4 imbalance.

  本发明涉及式（I）中的螺环氨基甲酸酯化合物，其中R1，（R2）Y，R3，R4，X和A具有规范中给定的含义。该发明还提供含有这些化合物或其药用可接受盐的药物组合物，并涉及将这些化合物用作TRPV4拮抗剂以治疗或预防与TRPV4失衡相关的疾病。
• [EN] TRPV4 ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DU CANAL TRPV4
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2012174342A1

  公开（公告）日：2012-12-20

  The present invention relates to spirocarbamate analogs, pharmaceutical compositions containing them and their use as TRPV4 antagonists.

  这项发明涉及螺环氨基甲酸酯类似物，含有它们的药物组合物以及它们作为TRPV4拮抗剂的用途。
• Novel Compounds
  申请人：Casillas Linda N.

  公开号：US20080318945A1

  公开（公告）日：2008-12-25

  This invention relates to novel compounds useful in the treatment of diseases associated with TRPV4 channel receptor. More specifically, this invention relates to certain substituted piperazines, according to Formula I A compound of formula I wherein Z is bond or NH; R 1 is aryl or optionally substituted heteroaryl; R 2 is H, optionally substituted C 1-6 alkyl, or optionally substituted C 2-6 alkenyl; R 3 and R 7 are independently H, optionally substituted C 1-6 alkyl, or aryl; R 4 is H or optionally substituted C 1-6 alkyl; R 5 is H or C 1-6 alkyl; R 6 is H or C 1-6 alkyl; and X and X′ are independently O or H 2 ; or wherein R 3 and R 4 together form a part of morpholinyl, piperadinyl, or aziridinyl ring; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及一种新型化合物，可用于治疗与TRPV4通道受体相关的疾病。更具体地说，本发明涉及某些取代哌嗪，其化学式为IA式的化合物，其中Z为键或NH；R1为芳基或可选取代的杂环芳基；R2为H、可选取代的C1-6烷基或可选取代的C2-6烯基；R3和R7独立地为H、可选取代的C1-6烷基或芳基；R4为H或可选取代的C1-6烷基；R5为H或C1-6烷基；R6为H或C1-6烷基；而X和X'独立地为O或H2；或其中R3和R4一起形成吗啉基、哌啶基或氮杂环环的一部分；以及其药学上可接受的盐。
• COMBINATIONS OF TRPV4 ANTAGONISTS
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited

  公开号：EP3121177A1

  公开（公告）日：2017-01-25

  A combination comprising a compound of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and one or more other therapeutic agents, selected from the group consisting of endothelin receptor antagonists, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotension II receptor antagonists, vasopeptidase inhibitors, vasopressin receptor modulators, diuretics, digoxin, beta blocker, aldosterone antagonists, iontropes, NSAIDS, nitric oxide donors, calcium channel modulators, muscarinic antagonists, steroidal anti-inflammatory drugs, bronchodilators, anti-histamines, leukotriene antagonist, HMG-CoA reductase inhibitors, dual non-selective β-adrenoceptor and α1-adrenoceptor antagonists, type-5 phosphodiesterase inhibitors, and renin inhibitors.

  由式 (I) 化合物组成的组合物： 或其药学上可接受的盐； 和一种或多种其他治疗剂，这些治疗剂选自以下组别：内皮素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β 受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、离子抑制剂、非甾体类抗炎药、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、类固醇抗炎药、非甾体抗炎药、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、类固醇抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺药、白三烯拮抗剂、HMG-CoA 还原酶抑制剂、双重非选择性 β 肾上腺素受体和 α1 肾上腺素受体拮抗剂、5 型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂。
• Methods and compositions for the inhibition of TRPV4
  申请人：CHILDREN'S MEDICAL CENTER CORPORATION

  公开号：US11236147B2

  公开（公告）日：2022-02-01

  TRPV4 activation increases vascular permeability and can be triggered by both chemical and mechanical cues. This activation of TRPV4 can contribute to a number of pathological conditions, e.g., edema, inflammation, hypertension, and/or hyperalgesia. Described herein are methods and compositions relating to inhibition of mechanically-induced TRPV4 activation, e.g., for the treatment of pulmonary edema, edema, inflammation, hypertension, and/or hyperalgesia.

  TRPV4 激活会增加血管通透性，可由化学和机械线索触发。TRPV4 的这种活化可导致多种病理状况，如水肿、炎症、高血压和/或痛觉减退。本文描述的是与抑制机械诱导的 TRPV4 激活有关的方法和组合物，例如，用于治疗肺水肿、水肿、炎症、高血压和/或痛觉减退。