(2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-pentanol | 105181-49-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机卤素化合物 - 卤代醇
• 英文名称: (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-pentanol
• 英文别名: (2R,3S)-3-amino-4-methyl-1,1,1-trifluoro-2-pentanol；(2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-methylpentan-2-ol
• CAS: 105181-49-5
• 化学式: C₆H₁₂F₃NO
• 分子量: 171.163
• InChiKey: CXXBVHOIDJALEU-CRCLSJGQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  46.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-pentanol 以89的产率得到(4S,5R)-4-isopropyl-5-(trifluoromethyl)oxazolidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  J. Med. Chem. 1997, 40, 3173-3181

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  L-dibenzylvalinal 在 palladium dihydroxide 四丁基氟化铵 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-pentanol
  参考文献：
  名称：

  同手性α-二苄基氨基醛非对映选择性合成β-氨基-α-（三氟甲基）醇

  摘要：

  由相应的 α-氨基酸制备的同手性 α-二苄基氨基醛与三甲基（三氟甲基）硅烷在 0°C 的 THF 中反应，以良好的产率和 dr 得到 β-氨基-α-（三氟甲基）醇；反非对映异构体作为三氟甲基化反应的主要产物形成，而顺式非对映异构体在两步程序中作为单一异构体获得。在三氟甲基化中形成的混合物的 Swern 氧化产生相应的 α-二苄基氨基三氟甲基酮，其用硼氢化钠进行非对映选择性还原。(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2004)

  DOI：

  10.1002/ejoc.200300659

文献信息

• Stereoselective Synthesis of Peptidyl Trifluoromethyl Alcohols and Ketones: Inhibitory Potency Against Human Leucocyte Elastase, Cathepsin G, Porcine Pancreatic Elastase and HIV-1 Protease
  作者：Augustin Amour、Michèle Reboud-Ravaux、Eve de Rosny、Ahmed Abouabdellah、Jean-Pierre Bégué、Danièle Bonnet-Delpon、Marie Le Gall

  DOI：10.1111/j.2042-7158.1998.tb06892.x

  日期：2011.4.12

  New fluorinated inhibitors have been designed to target two major proteases—human leucocyte elastase and HIV-1 protease.

  Two series of β-peptidyl trifluoromethyl alcohols (TFMAs) Z-L-Val-NH-*CH(Y)-*CH(OH)-CF3, where *C is the chiral centre, varied in the nature of the substituent Y, a phenylethyl [-(CH2)2-C6H5] or an isopropyl [-CH(CH3)2] group. These TFMAs were first synthesized as two pairs of the syn and anti diastereoisomers. The inhibitory effects of these mixtures were then assessed on three serine proteases chosen on the basis of the aromatic and aliphatic nature of the substituents—human leucocyte elastase (HLE), human cathepsin G (HCG) and porcine pancreatic elastase (PPE). In the presence of detectable inhibition, each epimer at C2 was separated to determine its inhibition constant (Ki) towards HLE, HCG and PPE. The stereoisomerically pure TFMAs were then oxidized into peptidyl trifluoromethyl ketones = 5·65 × 10−4 M). The tested compounds also had structural properties compatible with recognition by HIV-1 protease. The inhibition of the enzyme was observed with TFMK only (IC50 = 15–200 μM). The phenylethyl substituent promoted inhibition by a factor of 10 (IC50 = 15μM) compared with the isopropyl substituent (IC50 = 200 μM) leading to selective inhibition of HIV-1 protease.

  Isomerically pure TFMKs were more potent towards HLE than the alcohols from which they were obtained. However, an enantiomerically pure TFMA selectively inhibited HLE unlike its TFMK analogue which also inhibited PPE. This last result together with the selective inhibition of HIV-1 protease by TFMK with a phenylethyl substituent might be relevant to the design of specific HLE and HIV-1 inhibitors as therapeutic agents.

  设计了新的氟化抑制剂，以针对两种主要的蛋白酶——人白细胞弹性蛋白酶和HIV-1蛋白酶。

  设计了两系列β-肽三氟甲基醇（TFMA）Z-L-Val-NH-*CH（Y）-*CH（OH）-CF3，其中*C为手性中心，取决于取代基Y的芳基乙基[-（CH2）2-C6H5]或异丙基[-CH（CH3）2]。这些TFMA首先作为两对syn和anti对映异构体合成。然后在基于取代基的芳香和脂肪性质的基础上，对这些混合物在三种丝氨酸蛋白酶——人白细胞弹性蛋白酶（HLE）、人猫蛋白酶G（HCG）和猪胰蛋白酶（PPE）上的抑制作用进行评估。在检测到抑制作用的情况下，分离每个C2上的对映异构体以确定其对HLE、HCG和PPE的抑制常数（Ki）。然后将立体异构纯TFMA氧化成肽三氟甲基酮=5·65×10−4 M）。测试的化合物还具有与HIV-1蛋白酶识别兼容的结构特性。只有TFMK才观察到酶的抑制作用（IC50 = 15-200 μM）。与异丙基取代基（IC50 = 200 μM）相比，芳基乙基取代基促进了10倍的抑制（IC50 = 15μM），导致对HIV-1蛋白酶的选择性抑制。

  立体异构纯TFMK比它们所得到的醇更有效地针对HLE。然而，对映异构体纯TFMA选择性地抑制HLE，而其TFMK类似物也抑制PPE。这个结果以及TFMK具有芳基乙基取代基的选择性抑制HIV-1蛋白酶，可能与设计特定的HLE和HIV-1抑制剂作为治疗剂有关。

• Orally Active Trifluoromethyl Ketone Inhibitors of Human Leukocyte Elastase
  作者：Chris A. Veale、Peter R. Bernstein、Claudia M. Bohnert、Frederick J. Brown、Craig Bryant、James R. Damewood,、Roger Earley、Scott W. Feeney、Philip D. Edwards、Bruce Gomes、James M. Hulsizer、Ben J. Kosmider、Robert D. Krell、Gary Moore、Theodora W. Salcedo、Andrew Shaw、David S. Silberstein、Gary B. Steelman、Mark Stein、Anne Strimpler、Roy M. Thomas、Edward P. Vacek、Joseph C. Williams、Donald J. Wolanin、Sheila Woolson

  DOI：10.1021/jm970250z

  日期：1997.9.1

  describes the development a series of peptidyl trifluoromethyl ketone inhibitors of human leukocyte elastase which are found to have excellent pharmacological profiles. Methods have been developed that allow for the synthesis of these inhibitors in stereochemically pure form. Two of these compounds, 1k and 1l, have high levels of oral bioavailability in several species. Compound 1l has entered development

  本文描述了开发的一系列人类白细胞弹性蛋白酶的肽基三氟甲基酮抑制剂，这些抑制剂具有出色的药理作用。已经开发出允许以立体化学纯形式合成这些抑制剂的方法。这些化合物中的两种（1k和1l）在几种物种中具有较高的口服生物利用度。化合物11l已作为ZD8321进入开发阶段，目前正在临床评估中。这些化合物证明肽基三氟甲基酮抑制剂可实现高水平的口服活性和生物利用度，因此可证明它们可用作治疗涉及弹性蛋白酶的疾病的治疗剂。
• [EN] PROLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF HUMAN LEUKOCYTE ELASTASE<br/>[FR] DERIVES DE PROLINE UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'ELASTASE DE LEUCOCYTES CHEZ L'HOMME
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：WO1996023812A1

  公开（公告）日：1996-08-08

  (EN) The present invention relates to particular forms of a novel 1-substituted-N-[2-methyl-1-(trifluoroacetyl)propyl]pyrrolidine-2-carboxamide of formula (I) which are inhibitors of human leukocyte elastase (HLE), also known as human neutrophil elastase (HNE), making them useful whenever such inhibition is desired, such as for research tools in pharmacological, diagnostic and related studies and in the treatment of diseases in mammals in which HLE is implicated. The invention also includes pharmaceutical compositions containing such forms, processes for preparing the forms and intermediates useful in the synthesis of the forms.(FR) La présente invention concerne des formes particulières d'un nouveau N-[2-méthyl-1-(trifluoroacétyl)propyl]pyrrolidine-2-carboxamide substitué en 1 correspondant à la formule (I), lesquelles formes sont des inhibiteurs de l'élastase de leucocytes chez l'homme, également connue sous le nom d'élastase neutrophile chez l'homme. Ces formes sont utiles lorsqu'une telle inhibition est jugée nécessaire, comme pour des outils de recherche dans les domaines de la pharmacologie, des diagnostics ou dans d'autres domaines apparentés, ou encore dans le traitement, chez les mammifères, de maladies dues à l'élastase de leucocytes chez l'homme. Cette invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant de telles formes, des procédés de préparation de ces formes, ainsi que des produits intermédiaires utiles dans la synthèse desdites formes.

  本发明涉及一种新型1-取代-N-[2-甲基-1-(三氟乙酰基)丙基]吡咯烷-2-羧酰胺(I)的特定形式，它们是人类白细胞弹性蛋白酶（HLE）的抑制剂，也称为人类中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE），使它们在需要这种抑制时非常有用，例如在药理学、诊断和相关研究的研究工具中以及在哺乳动物中治疗与HLE有关的疾病中。本发明还包括含有这些形式的药物组合物，用于制备这些形式的过程以及在合成这些形式中有用的中间体。
• PROCESSES FOR PRODUCING (AMINOMETHYL)TRIFLUOROCARBINOL DERIVATIVES
  申请人：Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP1243576A1

  公开（公告）日：2002-09-25

  The present invention provides a process for industrially producing (aminomethyl)trifluoromethylcarbinol derivatives (I), in particularly, optically active compounds thereof, which are useful as starting compounds for drugs such as protease inhibitors, etc. The present invention relates to a process for producing the compound (I) from 1,3-oxazolidin-5-one derivative (II) being easily derived from an α-amino acid, which is carried out stepwise or by one-spot reaction, and further relates to a process for producing the compound (I) comprising the reduction of the 5-hydroxy compound (II). wherein R1 is a group corresponding to the side chain of a natural or non-natural α-amino acid, R2 is a hydrogen atom or R21 (in which R21 is a protecting group for amino group having a carbonyl group at the binding site to the nitrogen atom).

  本发明提供了一种工业化生产(氨基甲基)三氟甲基甲醇衍生物(I)的工艺，特别是其光学活性化合物，该化合物可用作蛋白酶抑制剂等药物的起始化合物。本发明涉及一种由 1,3-噁唑烷-5-酮衍生物（II）制备化合物（I）的工艺，该衍生物（II）易于从 α-氨基酸衍生而来，该工艺通过逐步反应或单点反应进行，本发明还涉及一种制备化合物（I）的工艺，该工艺包括还原 5-羟基化合物（II）。 其中 R1 是与天然或非天然 α-氨基酸侧链相对应的基团，R2 是氢原子或 R21（其中 R21 是在氮原子结合部位具有羰基的氨基的保护基团）。
• SKILES, JERRY W.;FUCHS, VICTOR;LEONARD, SCOTT F., BIOORG. AND MED. CHEM. LETT., 1,(1991) N, C. 69-72
  作者：SKILES, JERRY W.、FUCHS, VICTOR、LEONARD, SCOTT F.

  DOI：——

  日期：——