2-chloro-5-methyl-3-nitropyridine 1-oxide | 1241373-24-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机1,3-偶极化合物 - 烯丙基型1,3-偶极有机化合物
• 英文名称: 2-chloro-5-methyl-3-nitropyridine 1-oxide
• 英文别名: 2-Chloro-5-methyl-3-nitropyridine-1-oxide；2-chloro-5-methyl-3-nitro-1-oxidopyridin-1-ium
• CAS: 1241373-24-9
• 化学式: C₆H₅ClN₂O₃
• 分子量: 188.57
• InChiKey: FREQEDGGNGKEDW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  71.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-5-methyl-3-nitropyridine 1-oxide 在 ammonium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 77.0h， 生成 6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺
  参考文献：
  名称：

  氟吡汀和瑞替加滨作为K V 7.2 / 3激活剂基于配体的药物设计的模板

  摘要：

  药物性肝损伤（DILI）和组织变色分别导致密切相关的药物氟吡汀和瑞替加滨的治疗最近中断。这些药物获得的经验强烈表明，异四聚体，电压门控钾通道2和3（K V 7.2 / 3）是有效治疗疼痛和癫痫的有效靶点。由于不良反应与作用机理无关，因此研究这些经过临床验证的药物样前导物的化学修饰似乎很有希望。在目前的逆代谢药物设计研究中，合成了一系列43种化合物，并针对K V 7.2 / 3的打开活性和功效进行了表征。活性最高的化合物22d作为K V 7.2 / 3开瓶器，具有出色的效力（EC 50 = 4 nM）和功效（154％）。在高于63μM的浓度下，有限的水溶性阻碍了毒性测试，但是该浓度对培养中的两种肝细胞系（HEP-G2和TAMH）无毒。活性稍差但更易溶的化合物25b（EC 50 = 11 nM，功效111％）与氟吡汀相比，毒性/活性比提高了三个数量级，并代表了引人注目的铅结构，可用于开发更安全的镇痛药和抗癫痫药。

  DOI：

  10.1039/c9ob00511k
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶 在 过氧化脲素 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 36.5h， 以81.64%的产率得到2-chloro-5-methyl-3-nitropyridine 1-oxide
  参考文献：
  名称：

  氟吡汀和瑞替加滨作为K V 7.2 / 3激活剂基于配体的药物设计的模板

  摘要：

  药物性肝损伤（DILI）和组织变色分别导致密切相关的药物氟吡汀和瑞替加滨的治疗最近中断。这些药物获得的经验强烈表明，异四聚体，电压门控钾通道2和3（K V 7.2 / 3）是有效治疗疼痛和癫痫的有效靶点。由于不良反应与作用机理无关，因此研究这些经过临床验证的药物样前导物的化学修饰似乎很有希望。在目前的逆代谢药物设计研究中，合成了一系列43种化合物，并针对K V 7.2 / 3的打开活性和功效进行了表征。活性最高的化合物22d作为K V 7.2 / 3开瓶器，具有出色的效力（EC 50 = 4 nM）和功效（154％）。在高于63μM的浓度下，有限的水溶性阻碍了毒性测试，但是该浓度对培养中的两种肝细胞系（HEP-G2和TAMH）无毒。活性稍差但更易溶的化合物25b（EC 50 = 11 nM，功效111％）与氟吡汀相比，毒性/活性比提高了三个数量级，并代表了引人注目的铅结构，可用于开发更安全的镇痛药和抗癫痫药。

  DOI：

  10.1039/c9ob00511k

文献信息

• Flupirtine and retigabine as templates for ligand-based drug design of K_V7.2/3 activators
  作者：Abdrrahman S. Surur、Christian Bock、Kristin Beirow、Konrad Wurm、Lukas Schulig、Markus K. Kindermann、Werner Siegmund、Patrick J. Bednarski、Andreas Link

  DOI：10.1039/c9ob00511k

  日期：——

  of the closely related drugs flupirtine and retigabine, respectively. Experience gained with these drugs strongly suggests that heterotetramer, voltage-gated potassium channels 2 and 3 (KV7.2/3) are valid targets for effective treatment of pain and epilepsy. Because the adverse effects are not related to the mechanism of action, it appears promising to investigate chemical modifications of these clinically

  药物性肝损伤（DILI）和组织变色分别导致密切相关的药物氟吡汀和瑞替加滨的治疗最近中断。这些药物获得的经验强烈表明，异四聚体，电压门控钾通道2和3（K V 7.2 / 3）是有效治疗疼痛和癫痫的有效靶点。由于不良反应与作用机理无关，因此研究这些经过临床验证的药物样前导物的化学修饰似乎很有希望。在目前的逆代谢药物设计研究中，合成了一系列43种化合物，并针对K V 7.2 / 3的打开活性和功效进行了表征。活性最高的化合物22d作为K V 7.2 / 3开瓶器，具有出色的效力（EC 50 = 4 nM）和功效（154％）。在高于63μM的浓度下，有限的水溶性阻碍了毒性测试，但是该浓度对培养中的两种肝细胞系（HEP-G2和TAMH）无毒。活性稍差但更易溶的化合物25b（EC 50 = 11 nM，功效111％）与氟吡汀相比，毒性/活性比提高了三个数量级，并代表了引人注目的铅结构，可用于开发更安全的镇痛药和抗癫痫药。
• [EN] SUBSTITUTED PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIDINE SUBSTITUÉS ET LEUR UTILISATION MÉDICALE
  申请人：NEUROSEARCH AS

  公开号：WO2010094645A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  The present application discloses novel substituted 1,4-oxazepanyl-pyridine derivatives and their use as modulators of the voltage gated KV7 (KCNQ) potassium ion channels. In other aspects the application discloses the use of these compounds, in a method for therapy and to pharmaceutical compositions comprising these compounds.

  本申请公开了新型的取代1,4-氧杂环庚基吡啶衍生物及其作为电压门控KV7（KCNQ）钾离子通道调节剂的用途。在其他方面，本申请还公开了这些化合物的使用，以及一种治疗方法和包含这些化合物的制药组合物。
• Sulfide Analogues of Flupirtine and Retigabine with Nanomolar K _V 7.2/K _V 7.3 Channel Opening Activity
  作者：Christian Bock、Abdrrahman S. Surur、Kristin Beirow、Markus K. Kindermann、Lukas Schulig、Anja Bodtke、Patrick J. Bednarski、Andreas Link

  DOI：10.1002/cmdc.201900112

  日期：2019.5.6

  Sulfide analogues were identified that are devoid of the risk of quinone formation, but possess potent KV 7.2/3 opening activity. For example, flupirtine analogue 3-(3,5-difluorophenyl)-N-(6-(isobutylthio)-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)propanamide (48) has 100-fold enhanced activity (EC50 =1.4 nm), a vastly improved toxicity/activity ratio, and the same efficacy as retigabine in vitro.

  钾通道开放剂氟吡汀和瑞替加滨已被证明是有价值的镇痛药或抗癫痫药。它们最近分别由于偶发的肝毒性和组织变色而退出治疗，这使得治疗领域没有被填补。两种药物的代谢氧化都会导致亲电子醌的形成。在长期摄入瑞替加滨后发生氟吡汀和蓝色组织变色的情况下，这些难以捉摸的，高反应性的代谢物可能引起肝损伤。我们研究了可以改变哪些结构特征，以避免芳香环的有害氧化，并使氧化向更良性代谢物的形成转移。进行了结构活性关系研究，以评估45种衍生物的KV 7.2 / 3通道开放活性。鉴定出硫化物类似物没有形成醌的风险，但具有有效的KV 7.2 / 3打开活性。例如，氟吡汀类似物3-（3,5-二氟苯基）-N-（6-（异丁硫基）-2-（吡咯烷-1-基）吡啶-3-基）丙酰胺（48）具有100倍的增强活性（ EC50 = 1.4 nm），大大提高了毒性/活性比，并具有与体外瑞替加滨相同的功效。